Gamapatii monoclonare: discraziile plasmocitelor şi limfocitelor, a căror cauză reală nu este cunoscută, includ mai multe afecţiuni având două caracteristici principale: proliferarea sau acumularea aparent necontrolată a celulelor implicate în producerea de anticorpi şi sinteza şi secreţia de către aceste celule a unei gamaglobuline omogenă structural (“componenta-M”) şi/sau a subunităţilor polipeptidice componente.

În cadrul acestor discrazii imunocitare sunt incluse: mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, boala „lanţurilor grele”, amiloidoza şi gamapatia monoclonală “benignă” sau gamapatia monoclonală de semnificaţie nedeterminată. Termenul de discrazii plasmocitare este considerat în general că include toate aceste perturbări (Foerster, 1993), deşi pe baza criteriilor morfologice şi clinice, macroglobulinemia Waldenstrom şi boala “lanţurilor grele” sunt mai potrivit identificate ca discrazii limfocitare. De asemenea, ele sunt cunoscute şi sub termenul generic de gamapatii monoclonale (Radl, 1990).

Concentraţii crescute de proteine omogene structural, denumite componente-M (mielom sau macroglobulinemie), apar în serul şi/sau urina celor mai mulţi pacienţi cu discrazii plasmocitare. Ele se intâlnesc sub trei forme majore: (1) molecule complete de gamaglobuline, care pot fi IgG, IgA, IgM, IgD sau IgE şi pot conţine lanţuri uşoare kapa sau lamda; (2) lanţuri usoare libere kapa sau lambda singure sau în asociere cu molecule complete de imunoglobulină purtând acelasi tip de lanţ uşor; (3) numai fragmente de lanţuri grele, de obicei fără producerea concomitentă de lanţuri uşoare libere. Identitatea stucturală a componentelor-M se stabileşte prin tehnici de imunelectroforeză.

Despre gamapatia monoclonală „benignă” (GMB) se vorbeşte atunci când imunoglobulinele omogene electoforetic apar în absenţa unor evidenţe clinice sau de laborator ale unei discrazii plasmocitare maligne, termenul fiind propus de Wäldenstrom. Alţi autori consideră că acest termen este greşit, deoarece adesea nu este clar la momentul diagnosticului dacă evoluţia este stabilă şi benignă sau spre o discrazie plasmocitara malignă (aproximativ 2% din pacienţi pe an). În prezent termenul general acceptat este de gamapatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată (GMNS). Acest termen nu include componentele-M ce apar în asociere cu afecţiuni maligne limforeticulare (ex.limfoamele şi leucemia limfatică cronică), dar include componentele-M asociate cu alte condiţii maligne. Ocazional, component-M tranzitoriu se observă în asociere cu condiţii diverse: tulburări imunologice (afecţiuni autoimune, boala grefă contra gazdă etc.), transplant de organe, infecţii (hepatite virale, infecţii cu Cytomegalovirus, Mycoplasma pneumoniae, Toxoplasma etc.), etc. GMNS se intâlneşte frecvent şi incidenţa ei creşte cu vârsta – rară în copilarie, atinge 1% după 25 ani şi 3% dupa 70 ani.

Investigarea de laborator arată: de obicei niveluri joase de proteina-M în ser < 3g%, care sunt stabile în timp, niveluri de obicei normale sau scăzute moderat (1/3 din cazuri) ale celorlalte imunoglobuline, rareori proteinurie Bence-Jones în cantitate mică ≤1g/24h, leziuni litice osoase absente, măduva osoasa de obicei cu <10% plasmocite.^1,2

Mielomul multiplu (MM), prototipul gamapatiilor monoclonale, are o incidenţa în populaţie mult mai scăzută decât GMNS, apărând în special după 40 ani, predominant la bărbati. MM este o proliferare malignă a celulelor plasmocitare, care îşi pastrează capacitatea de a sintetiza Ig (cu structura chimică ce se incadrează în categoriile Ig normale, dar spre deosebire de acestea sunt alcătuite din acelaşi lanţ greu şi acelaşi lanţ uşor) fie molecule complete cu lanţuri grele şi uşoare +/- exces de lanţuri uşoare, fie numai lanţuri uşoare.

Proliferarea celulelor caracteristice, mielomatoase (elemente plasmocitare transformate malign) produce în principal patru grupe de tulburări cu consecinţe multiple: (1) leziuni litice osoase responsabile de hipercalcemie, fracturi patologice, compresiuni nervoase radiculare şi medulare; (2) infiltraţia măduvei osoase cu celule mielomatoase ≥10%, cu apariţia insuficienţei medulare manifestată în special prin anemie, a cărei intensitate este proporţională cu masa tumorală (leuco- şi trombopenia sunt în general rare şi de obicei legate de tratament); (3) producţia de proteina anormală (componentul-M), de obicei ≥3g% în ser, responsabilă de lezarea rinichilor, hipervâscozitate şi depunerea de amiloid; lanţurile uşoare lambda/kapa având molecule mici filtrează la nivelul glomerurilor renali şi pot fi puse în evidenţă în urina – proteinuria Bence-Jones, prezentă la >80% din pacienţii cu MM.³ (4) scăderea rezistenţei imunologice, în special a celei umorale (creşterea componentului monoclonal mielomatos fiind însoţită de scăderea producţiei celorlalte Ig normale), având drept consecinţă apariţia de infecţii.

Cea mai frecventă clasificare a mielomului multiplu se face după tipul de Ig mielomatoasă: mieloame IgG (cele mai frecvente), Ig A, IgD, IgE şi mieloame micromoleculare (mieloame Bence-Jones) cu lanţuri uşoare lambda sau kapa.

Mielomul nesecretor, intâlnit foarte rar (1% din pacienţi), este caracterizat prin absenţa de proteină M în ser şi urină, precum şi în plasmocitele tumorale, în care trebuie căutată prin imunofluorescenţă.

După stadiul evolutiv, Conklin şi Alexanian disting următoarele forme clinice: mieloame manifeste (89% din cazuri), mieloame asimptomatice, mieloame localizate sau plasmocitoame solitare (liza osoasă unică, fără plasmocitoza medulară şi component M absent sau scăzut), leucemia acută cu plasmocite (forma clinica rară, foarte severă, în sângele periferic numărul de leucocite este crescut, cu procent mare de plasmocite cu aspecte diferite de la elemente tinere până la plasmocite mature, posibil fără leziuni osoase, cu prezenţa de Ig monoclonală).⁴

Macroglobulinemia Wäldenstrom (BW) este o boală malignă rară, cu maximum de incidenţă între 60-70 ani, caracterizată citologic prin proliferarea monoclonală de elemente limfocitare şi limfoplasmocitare secretoare de imunoglobulina M (IgM). Macroglobulina secretată în boala Wäldestrom (BW) este omogenă: ea este formată din molecule de IgM identice, alcatuite din lanţuri grele µ (caracteristice clasei IgM), cuplate cu doar unul din cele două tipuri uşoare (kapa sau lambda). Acest caracter sugerează că este produsul unei clone unice de celule limfoide angajate în proliferare.

Caracterele clinice şi biologice ale BW sunt determinate de acţiune conjugată a 2 factori: localizarea procesului tumoral şi efectele specifice exercitate de macroglobulina cu greutate moleculară mare, care circulă în plasmă.

Masa de celule proliferante invadează treptat măduva osoasă, ducând în fazele avansate de boala la sindromul de insuficienţa medulară, organele limfoide şi alte ţesuturi şi organe. Măduva osoasa este hipercelulară datorită prezenţei unui infiltrat limfoid, cu o proporţie variabilă de celule limfoide cu aspect plasmocitoid. Celulele plasmocitare sunt prea puţine pentru a susţine un diagnostic de MM.

Acumularea macroglobulinei în circulaţie (de regula peste 5g%), prin mecanisme multiple, stă la baza instalării unui sindrom complex de tulburari circulatorii şi organice, dominate de alterarea funcţiilor sistemului nervos central şi de fenomene hemoragice, denumit sindromul de hipervascozitate (mult mai frecvent intâlnit decât în MM). Macroglobulina monoclonală din BW poate avea şi activitate de autoanticorpi împotriva IgG (cu care formează complexe circulante crioprecipitabile sau cu activitate de factor reumatoid) sau pot acţiona uneori ca aglutinine la rece cu apariţia anemiei hemolitice autoimune. În BW proteinuria Bence-Jones este rară, cu capacitate amiloidogenică mică, având drept urmare o incidenţă scăzută a asocierii BW cu amiloidoza.⁵

Bolile cu „lanţuri grele” (BLG), sunt afecţiuni rare, caracterizate prin proliferarea malignă a celulelor producatoare de imunoglobuline (limfocite şi plasmocite) şi sinteza unor proteine monoclonale constituite din fragmente libere de lanţuri grele.

Diagnosticul se bazează în întregime pe demonstrarea prezenţei lanţurilor grele libere în serul bolnavilor, sau mai rar, în sucul intestinal. Imunelectoforeza (IFE) constituie metoda cea mai utilizată pentru diagnostic. În anumite situaţii este necesară însă asocierea ei cu tehnici de imunoselecţie. ⁶

Bibliografie

1. John Foerster, Plasma Cell Dyscrasias: General Considerations, în Wintrobe’s Clinical Hematology, 10 Ed., 1999, 2612-2621.
2. George Popa, Limfoproliferari reactive maligne şi de granita. Probleme generale de etiopatogenie, în Tratat de Medicina Interna, sub redacţia Radu Paun, coordonator Dan Coliţă, Hematologie partea II, 1997, 258-261.
3. John Foerster and Frixos Paraskevas, Multiple Myeloma, în Wintrobe’s Clinical Hematology, 10 Ed., 1999, 2649.
4. Mariana Gociu, Mielomul Multiplu, în Tratat de Medicina Interna, sub redacţia Radu Paun, coordonator Dan Coliţă, Hematologie partea II, 1997, 472-486.
5. D. Coliţă, Macroglobulinemia Waldenstrom, în Tratat de Medicina Interna, sub redactia Radu Paun, coordonator Dan Colita, Hematologie partea II, 1997,493-502.
6. D. Coliţă, Bolile cu lanţuri grele, în Tratat de Medicina Interna, sub redactia Radu Paun, coordonator Dan Coliţă, Hematologie partea II, 1997, 504-511.

Mai multe informații despre testele de laborator disponibile în laboratoarele Synevo:

• Hemogramă cu formulă leucocitară cu Hb, Ht şi indici
• Frotiu sange periferic
• Medulogramă
• Electroforeza proteinelor serice
• Electroforeza proteinelor serice cu imunofixare
• Electroforeza proteinelor urinare cu imunofixare
• Imunoglobulina A (IgA)
•  Imunoglobulina M (IgM)
• Imunoglobulina G (IgG)
• Imunoglobulina E (Ig E)
• VSH
• Proteina C reactivă