Biomarkeri ai stresului oxidativ în sindromul metabolic
Sindromul metabolic
Sindromul metabolic reuneşte o constelație de factori fiziologici, biochimici, clinici și biologici interconectați ce identifică persoanele cu risc crescut de a dezvolta boli cardiovasculare şi diabet zaharat de tip 2. Astfel, prezenţa sindromului metabolic conferă un risc de trei ori mai mare de apariţie a bolii coronariene şi a accidentului vascular cerebral, dublând mortalitatea din aceste cauze. Riscul de moarte subită este de cinci ori mai mare la pacienţii cu diabet zaharat şi de 2-3 ori mai mare la pacienţii cu sindrom metabolic. Dacă diabetul zaharat nu este deja prezent, sindromul metabolic creşte de cinci ori riscul de apariţie a diabetului zaharat de tip 2.
Rezistența la insulină, obezitatea abdominală, dislipidemia aterogenă, disfuncția endotelială, valorile crescute ale tensiunii arteriale, starea de hipercoagulabilitate, predispoziția genetică și stresul cronic reprezintă principalii factori care stau la baza acestui sindrom.
Sindromul metabolic este caracterizat adesea prin stres oxidativ, condiție în care există un dezechilibru între producția și inactivarea speciilor reactive de oxigen. Generarea crescută de specii reactive de oxigen, scăderea activității sistemelor antioxidante sau ambele mecanisme pot fi implicate în apariția stresului oxidativ.
Există numeroase date experimentale care susțin rolul potential al stresului oxidativ în producerea manifestărilor asociate sindromului metabolic, respectiv a aterosclerozei, hipertensiunii arteriale și a diabetului zaharat tip 2. În plus, pacienții cu sindrom metabolic prezintă pe de o parte o reducere a capacității antioxidante evidențiată prin niveluri serice scăzute de vitamină C, α-tocoferol și scăderea activității superoxid dismutazei, iar pe de altă parte o intensificare a peroxidării lipidelor ce are ca rezultat creșterea nivelurilor plasmatice de malondialdehidă, o creștere a grupărilor carbonil ca urmare a degradării oxidative a proteinelor, precum și o creștere a activității xantin-oxidazei ce conduce la o producție excesivă de radicali liberi.
Lipoproteinele cu densitate joasă oxidate (LDL oxidat) constituie un biomarker recunoscut al stresului oxidativ. LDL-oxidat activează monocitele circulante și crește capacitatea acestora de a infiltra peretele vascular, o etapă precoce în procesul de aterogeneză. Într-un studiu longitudinal s-a demonstrat că nivelurile plasmatice crescute de LDL oxidat au fost asociate cu un risc crescut de dezvoltare a sindromului metabolic. Pe de altă parte, au fost observate corelații între componentele sindromului metabolic și nivelurile de LDL oxidat circulant. Astfel, asocierea LDLoxidat cu obezitatea ar putea fi explicată prin creșterea masei de țesut adipos, ca rezultat al stimulării directe a proliferării adipocitelor, fie indirect prin creșterea infiltratului inflamator cu monocite/macrofage care favorizează la rândul său adipogeneza. Relația dintre LDL oxidat și hiperglicemie s-ar putea datora scăderii semnalizării insulinei prin receptorul său și a captării glucozei, precum și distrugerii celulelor β din insulele pancreatice.
În ceea ce privește legătura dintre LDL oxidat și hipertrigliceridemie, aceasta ar avea la bază alterarea stocării trigliceridelor. La rândul său, sindromul metabolic exacerbează producerea de LDL oxidat printr-un mecanism de feed-back. Foarte important, concentrațiile plasmatice ridicate de LDL oxidat au fost asociate cu un risc crescut de infarct miocardic, independent de valorile LDL-colesterolului și a altor factori de risc cardiovasculari, ceea ce indică faptul că LDL-oxidat ar reprezenta un biomarker cu valoare predictivă. Aceste constatări au și consecințe terapeutice, însă sunt necesare investigații ulterioare pentru a demonstra rolul modificărilor de dietă și ale stilului de viață, precum și al tratamentul medicamentos care inhibă oxidarea LDL în prevenția sindromului metabolic. În laborator, LDL-oxidat se determină prin tehnici imunoenzimtice ce utilizează anticorpi monoclonali îndreptați împotriva epitopilor specifici oxidării de pe moleculele LDL.
Un alt biomarker al stresului oxidativ, reprezintă produsul final al peroxidării lipidelor. Într-un studiu recent s-a arătat că adulții cu niveluri plasmatice crescute de MDA au prezentat o prevalență mai mare a sindromului metabolic, precum și valori mai mari ale circumferinței abdominale, glucozei, trigliceridelor și gama-glutamiltransferazei (GGT). În plus, nivelurile MDA s-au corelat direct cu ingestia de zaharoză. Cercetările viitoare vor analiza eficiența inhibitorilor de MDA în sindromul metabolic. În laborator, MDA se determină prin cromatografie de lichide sub înaltă presiune (HPLC).
Este considerată un biomarker relativ specific pentru modificările oxidative mediate de peroxinitrit – un antioxidant potent ce induce nitrarea reziduurilor de tirozină din structura proteinelor. După ce anterior se arătase că NT reprezintă un factor de risc independent pentru afecțiunile cardiovasculare, un studiu a raportat o creștere progresivă a nivelurilor plasmatice de NT împreună cu valorile indicelui HOMA (“Homeostasis model assessment”) în funcție de numărul componentelor sindromului metabolic prezente la un pacient. 3-NT liberă în plasmă este determinate în laborator prin tehnica cromatografiei de lichide cuplată cu spectrometrie de masă (LC/MS).
Pentru evaluarea sistemului antioxidant ce are rolul a inactiva speciile rective de oxigen se poate recurge în practică la determinarea activității enzimelor glutation peroxidază (GPX) și superoxid dismutază (SOD). GPX, o enzimă ce conține seleniu, intervine în degradarea hidroperoxizilor organici rezultaţi din procesele metabolice normale şi asigură protecţia proteinelor, lipidelor şi acizilor nucleici faţă de acţiunea moleculelor oxidante. Conform unui grup de cercetători, activitatea GPX a fost semnificativ scăzută la pacienții cu sindrom metabolic, fiind asociată cu un stres oxidativ crescut și cu un status proinflamtor. În plus, s-a arătat că există o corelație inversă între activitatea GPX și indicele de masă corporală (BMI)/valoarea circumferinței abdominale. SOD este o familie de metaloenzime antioxidante care previne acumularea de anion superoxid ce poate reacționa la rândul său cu oxidul nitric și genera peroxinitrit. În sindromul metabolic s-a constatat că există o scădere a activității SOD, invers proporțională cu numărul componentelor sindromului metabolic prezente la pacient. În laborator se determină activitatea GPX și SOD în eritrocite prin metode fotometrice.
În concluzie, sindromul metabolic este o entitate clinică cu baze endocrine, metabolice și cardiovasculare complexe iar stresul oxidativ crescut este asociat cu componentele sindromului, fiind un considerat un eveniment precoce în patogenia acestora. Determinarea unor biomarkeri în sânge ar putea fi relevantă pe de o parte, în evaluarea gradului de stres oxidativ la pacienții care au un risc crescut sau prezintă deja sindrom metabolic, iar pe de altă parte în utilizarea de strategii terapeutice care vizează stresul oxidativ, cu scopul de a întârzia debutul sau împiedica progresia manifestărilor clinice.
Bibliografie:
1. Chen SJ et al. Relationships between Inflammation, Adiponectin, and Oxidative Stress in Metabolic Syndrome. PloS One. 2012,(9):e45693.
2. Esposito K et al. Oxidative stress in the metabolic syndrome. J Endocrinol Invest. 2006 Oct;29(9):791-5.
2. Isogawa A et al. Serum superoxide dismutase activity correlates with the components of metabolic syndrome or carotid artery intima-media thickness. Diabets Res Clin Pract. 2009;86(3):213-8.
4. Moreto L et al. The higher plasma malondialdehyde concentrations are determined by metabolic syndrome-related glucolipotoxicity. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:505368.
5. Roberts CK, Sindhu KK. Oxidative stress and metabolic syndrome. Life Sci. 2009 May 22;84(21-22):705-12.
6. Yuberro-Serrano EM et al. Oxidative stress is associated with the number of components of metabolic syndrome: LIPGENE study. See comment in PubMed Commons belowExp Mol Med. 2013 Jun 21;45:e28.
