Scor GALAD – evaluare risc cancer hepatic

Informatii generale

Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezinta a treia cauza principala de deces, la nivel mondial. Cresterea incidentei acestuia este atribuita cresterii prevalentei bolilor hepatice cronice. Desi acest tip de tumoră poate fi tratată eficient în stadii precoce, cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați atunci când devin simptomatici, în stadii tardive de boală, când resursele terapeutice sunt limitate.

Factorii de risc majori pentru dezvoltarea hepatocarcinomului sunt: consumul cronic de alcool, hepatitele virale cronice B și C și steatoza hepatică non-alcoolică. Alte cauze mai rare sunt reprezentate de boala Wilson, hemocromatoza ereditară, deficiența de alfa-1 antitripsină, colangita biliară primitivă și hepatita autoimună. Aproximativ 50% din cazurile de carcinom hepatocelular sunt asociate cu hepatita cronică B, iar 25% cu hepatita cronică C. Detectarea precoce a CHC este importantă, în special în cazul pacientilor cu risc crescut.

Scorul GALAD este un model statistic bazat pe biomarkeri serici: AFP, AFP-L3, DCP (PIVKA II), pentru estimarea probabilitatii de a dezvolta carcinom hepatocelular (HCC) la pacienții cu boli hepatice cronice.

AFP (Alfa-Feto-Proteina)

 AFP (Alfa-Feto-Proteina) reprezintă biomarkerul standard pentru evaluarea pacienților cu suspiciune de hepatocarcinom, însă acesta are o specificitate scăzută. Niveluri crescute de AFP sunt înregistrate atât în afectiuni hepatice (hepatite acute, cronice, ciroză și carcinom hepatocellular – CHC), cât și în alte tipuri de neoplazii (tumori gastrice, pulmonare, pancreatice, de tract biliar, carcinoame testiculare, tumori cu celule germinale). De asemenea, AFP are o sensibilitate redusă în identificarea tumorilor mici, cu potențial curabil. Doar nivelurile serice de AFP persistent crescute >200 ng/mL sunt înalt sugestive pentru carcinomul hepatocelular.

De asemenea, creșterea AFP poate fi adesea observată la pacienți cu boli hepatice cronice care nu au progresat catre CHC. Acest lucru limiteaza utilitatea determinarii AFP ca indicator timpuriu al progresiei catre CHC la acești pacienți.

AFP este o glicoproteină cu un singur situs de glicozilare la un reziduu specific, de arginină. In ser apar trei variante de glicozilare, care pot fi diferențiate pe baza legării lor relative la o lectină izolată din semințe de linte. Această lectină, denumită Lens culinaris agglutinin (LCA), se leagă de variantele AFP-L1, AFP-L2 și AFP-L3 cu afinitate crescândă. AFP-L1, care are cea mai slabă legare de LCA, este fracția predominantă la pacienții cu boli hepatice benigne, cum ar fi hepatita cronică și ciroză hepatică.

AFP-L3% – alfa-feto proteina lentil lectin-reactiva%

 Alfa-fetoproteina (AFP) este glicozilată diferit în diverse afecțiuni hepatice. Prin tehnica electroforezei pot fi identificate diferite forme glicozilate de AFP, pe baza reactivității acestora față de lectinele din plante, ce prezintă capacitatea de a lega zaharuri. Forma fucozilată de AFP, care este cel mai strâns asociată cu hepatocarcinomul, este recunoscută de către o lectină derivată dinlintea comună (Lens culinaris). Această formă fucozilată este denumită AFP-L3 (cea de-a treia variantă electroforetică de AFP cu reactivitate față de lectina din linte) și detectarea acesteia prezintă utilitate în evaluarea pacienților cu niveluri serice AFP ≤ 200 ng/mL. Într-un studiu multicentric recent, fractia AFP-L 3 crescuta (≥10%) s-a dovedit a fi asociata cu o creștere de 7 ori a riscului de a dezvolta CHC în următoarele 21 de luni.

AFP-L3 poate fi utilizat în asociere cu ecografia hepatica de înaltă rezoluție pentru:

• diferențierea hepatocarcinomului de afecțiunile hepatice cronice benigne;
• monitorizarea pacienților cu ciroză hepatica de diverse cauze;
• monitorizarea indivizlor cu istoric familial pozitiv de hepatocarcinom
• monitorizarea pacienților cu infecție cronică cu virusul hepatitei B dobândită la vârstă tânără.

DCP (PIVKA II)

 Des-gama-carboxi-protrombina (DCP) reprezintă o formă anormală, nefuncțională de factor II al coagulării – protrombină – cauzată de lipsa carboxilării reziduurilor de acid glutamic. Este denumită alternativ și proteina indusă în absența vitaminei K sau antagonistul II (PIVKA-II). Carboxilaza dependentă de vitamina K necesară pentru carboxilarea protrombinei este absentă în multe celule maligne din carcinomul hepatocelular, fiind explicată astfel sinteza variantei necarboxilate DCP în conentrații crescute.

Este considerata un biomarker complementar alfa-feto proteinei (AFP) si alfa-feto proteinei lentil lectin-reactive% (AFP-L3%) pentru evaluarea riscului de a dezvolta un carcinom hepatocelular (HCC). Progresia carcinomului hepatocelular (HCC) este indicata de cresterea atat a AFP-L3% cat si a DCP, desi fiecare dintre acesti doi biomarkeri reflecta aspecte evolutive diferite. Intr-un studiu prospectiv efectuat pe pacienti din Statele Unite, cu diagnostic stabilit de HCC, sensibilitatea testarilor pentru AFP, AFP-L3% si DCP a fost 68%, 62% si, respectiv, 73%. Cand cei trei markeri au fost combinati, sensibilitatea a fost 86%. Intr-un alt studiu, s-a demonstrat ca nivelurile de DCP se coreleaza cu marimea tumorii si prezenta metastazelor. In acest din urma studiu, DCP a avut cea mai mare sensibilitate (87%), comparativ cu AFP si cu AFP-L3%, si cea mai mare valoare predictiva pozitiva (87%) la pacientii cu HCC cauzat de hepatite cronice din infectia cu virusurile hepatice B si C. Un numar de studii au aratat ca nivelurile serice crescute de DCP sunt in relatie directa cu prezenta invaziei venei porte sau a metastazelor intrahepatice, conditii care vor afecta semnificativ prognosticul pentru pacientii cu HCC.

Valorile DCP pot fi crescute si in alte situatii, in absenta HCC: icter obstructiv, colestaza intrahepatica ce determina scaderea cronica a vitaminei K, administrarea de medicamente ca Warfarina sau antibiotice cu spectru larg. In plus 25% pana la 50% dintre pacientii cu HCC vor avea valori ale DCP in limitele de referinta. Din aceasta cauza, o valoare normala a DCP nu exclude HCC.

Prin combinarea tuturor markerilor mentionati cu varsta si sexul pacientului, scorul GALAD s-a dovedit a fi extrem de precis pentru detectarea HCC, performanta sa fiind validata si recunoscuta, in comparatie cu utilizarea biomarkerilor singuri sau impreuna.

Specimen recoltat – sânge venos.

Recipient de recoltare – vacutainer fără anticoagulant, cu/fără gel separator.

Prelucrare necesară după recoltare – se separă serul prin centrifugare.

Cauze de respingere a probei – specimen intens hemolizat.

Stabilitate probă – serul este stabil 7 zile la 2-8ºC, 3 luni la -20 ºC

Metoda – calculul scorulului GALAD se bazeaza pe urmatoarea ecuatie:

Z = -10.08 0.09 x varsta + 1.67 x sex + 2.34 log (10) (AFP)0.04 X AFP-L3 1.33x log (10) (DCP)

unde sexul = 1 pentru barbati si 0 pentru femei.

Estimarea probabilitatii se calculeaza dupa Pr (HCC) = exp(Z) (1 exp[Z]). https://www.mdcalc.com/galad-model-hepatocellular-carcinoma-hcc

Interpretare rezultate:

Scorul combina cei trei biomarkeri serologici (AFP, AFP-L3 si DCP) cu varsta si sexul pacientului pentru a estima probabilitatea de aparitie a CHC la pacientii cu boli hepatice cronice (GALAD vine de la: G – Gender/sexul  A– Age/varsta   L -AFP L3   A -AFP/ Alfafetoproteina  D– DCP Descarboxi-protrombina).

Caracteristicile de performanță (sensibilitate și specificitate) ale scorului GALAD pentru HCC sunt influențate alegerea cut-off-ului. Astfel la o valoare de 0.76, scorul GALAD a avut 91% sensibilitate și 85% specificitate pentru detectarea HCC, iar pentru o valoare de 0.88, sensibilitatea observată a fost de 80%, iar specificitatea de 97%. Aceste caracteristici au fost validate in studii ce au inclus cohorte mari de pacienți cu o prevalență a HCC ce variaza intre 35 – 49%. Performanța testului poate fi, insa, diferita daca prevalența HCC in populatie este diferită.

Bibliografie

https://cebp.aacrjournals.org/content/28/3/531.long