Гиперхолестеринемия типа B (семейный дефицит лиганды апо-В)

Общая информация

Семейная гиперхолестеринемия-это генетическое заболевание, которое связывает чрезвычайно высокие уровни холестерина ЛПНП.

Болезнь может передаваться через:

• аутосомно-доминантные (большинство) мутации, определяющие эту форму, идентифицируются в генах, которые кодируют:
• рецептор ЛПНП (LDLR);
• лиганд рецептора ЛПНП-apoB;
• модулятор эндоцитоза печени: PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/Кексин тип 9);
• аутосомно-рецессивный, вызывающие мутации проявляются в гене LDLRAP1, кодирующем белок-адаптер 1 рецептора ЛПНП, который необходим для опосредованной клатрином интернализации рецепторов ЛПНП в гепатоците(1).

Большинство (60-75%) случаев семейной гиперхолестеринемии (HF) обусловлены аутосомно-доминантными мутациями гена LDLR с эффектом доза-ген. Гетерозиготная форма имеет распространенность около 1:500 особей, а гомозиготная-1: 1000000 по всему миру. Избыток ЛПНП в сыворотке крови накапливается по всему телу и вызывает появление ксантом, инсультов, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний с ранним началом. Поскольку это связано с повышенным риском преждевременной ишемической болезни сердца, ранняя диагностика и агрессивное лечение снижения уровня холестерина ЛПНП помогают предотвратить или замедлить прогрессирование коронарного атеросклероза(5).

HF, вызванный мутациями LDRL, является расстройством, определяемым отсутствием или неправильным функционированием рецептора ЛПНП. Ген рецептора ЛПНП расположен на короткой руке хромосомы 19 и включает 18 экзонов. Судхоф и др. они обнаружили, что 13 из 18 экзонов гена, кодирующего рецептор ЛПНП, имеют гомологичные последовательности с другими генами, кодирующими разные белки. Таким образом, 5 экзонов кодируют последовательность, аналогичную компоненту C9 комплемента; (3) кодирует последовательность, аналогичную повторяющейся области предшественника эпидермального фактора роста-EGF( англ. эпидермальный фактор роста) и 3 других белка плазмы системы свертывания крови-фактор IX, фактор X и белок C, а 5 экзонов кодируют нецелевые последовательности, общие с предшественником EGF.

Рецептор ЛПНП представляет собой трансмембранный белок из 839 аминокислот, характеризующийся следующими доменами:

• связывающий домен (около 292 аминокислот, кодируемый экзонами 2-6);
• домен, похожий на EGF (около 400 аминокислот, кодируемый экзонами 7-14);
• богатый углеводами домен (около 58 аминокислот, кодируемый экзоном 15);
• трансмембранный домен (около 22 аминокислот, кодируемый экзоном 16);
• цитоплазматический домен (около 50 аминокислот).

Белок синтезируется на уровне шероховатого эндоплазматического ретикулума в виде предшественника 120 КДА, созревает в аппарате Гольджи, достигающем 160 КДА, и затем транспортируется на клеточную мембрану через везикулы, покрытые клатрином.

Гольдштейн и Браун были первыми, кто описал рецептор ЛПНП, и все они определили, что HF вызван аутосомно-доминантной мутацией. С тех пор было идентифицировано более 700 мутаций, оказывающих значительное влияние на функцию рецептора. Большинство из них локализуется на уровне домена, который кодирует область связывания рецептора, или в домене, гомологичном эпидермальному фактору роста (EGF), в 5' - области гена. Большинство мутаций генов представлены вставками, делециями или точечными мутациями, и реже (около 10-15% случаев) эти мутации обусловлены большими перестройками, такими как экзонические делеции или дупликации(5).

Пять классов мутаций были определены следующим образом:

- Класс 1 включает нулевые аллели, которые приводят к полному отсутствию рецепторов ЛПНП.

- Класс 2 включает мутации аллелей EC, участвующих в транспорте рецепторов (вызывает нарушение способа сворачивания рецептора и вызывает сбой транспорта на поверхности клеток или транспорт успешно реализуется, но рецепторы показывают мутации).

- Класс 2а: мутации полностью блокируют транспорт рецепторов от эндоплазматического ретикулума к аппарату Гольджи.

- Класс 2b: мутации частично блокируют транспорт от эндоплазматического ретикулума к комплексу Гольджи.

- Класс 3 включает дефицитные аллели, влияющие на связывание рецептора с лигандом (ЛПНП и, в некоторых случаях, ЛПОНП).

- Класс 4 включает дефицитные аллели, влияющие на интернализацию рецепторов в везикулы, покрытые клатрином, на уровне гепатоцитов.

- Класс 5 включает дефицитные аллели, которые препятствуют диссоциации рецептора лиганда и, таким образом, рециркуляции рецептора(2).

При семейной гиперхолестеринемии функция рецепторов ЛПНП варьируется от общего отсутствия до примерно 25% активности нормальных рецепторов.

Около 70% циркулирующего ЛПНП улавливается печенью через рецептор ЛПНП, а затем метаболизируется. Аминоконцевый конец рецептора ЛПНП расположен внеклеточно и содержит в сайте связывания 7 повторяющихся доменов, состоящих примерно из 40 аминокислот (цистеин в изобилии), с ролью в опосредовании прикрепления липопротеинов. Два лиганда, аполипопротеин B-100 (apoB-100) и apoE (обнаруживаются в ЛПОНП, IDL, ЛПВП и хиломикронах), связываются с рецептором ЛПНП и вызывают его активацию. Взаимодействие достигается в присутствии кальция и включает существование отрицательно заряженных аминокислот. Повторяющийся домен 5 необходим для связывания apoE, в то время как области 2-7 необходимы для присоединения более крупных лигандов, таких как apoB(1).

Синдром, который почти невозможно отличить от гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии, определяется появлением мутаций на уровне гена, кодирующего аполипопротеин B-100. Эта форма-дефицит лиганда apo-B (FDBL) составляет около 15% случаев HF, передается аутосомно-доминантно и имеет проникновение почти 100% (5).

Аполипопротеин В является основным компонентом хиломикронов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Он встречается в плазме в 2 формах, apo B48 и apo B100, первая синтезируется исключительно в кишечнике, а вторая-печенью. Apo B100 представляет собой большой белок 550 КДА (4536 аминокислот), кодируемый геном, расположенным на короткой руке хромосомы(2) (2p24-p23) и состоящим из 26 экзонов. Три мутации в экзоне 26 связаны с этим типом гиперхолестеринемии. Подавляющее большинство случаев вызвано мутацией в кодоне, кодирующей аминокислоту 3500 (R3500Q), которая вызывает замену глютамина аргинином. Эта мутация вызывает конформационные изменения на уровне рецептор-связывающего домена, и липопротеины с этим типом apoB имеют низкое сродство (только 10%) к рецепторам ЛПНП. Хотя количество и функция рецепторов ЛПНП являются нормальными, ЛПНП воспринимается неэффективно, что приводит к повышению уровня холестерина ЛПНП в сыворотке. Мутация имеет предполагаемую частоту в 1: 500 особей в Европе. Вторая мутация, состоящая из замены аргинина цистеином в положении 3531 (R3531C), была диагностирована в двух семьях с разным этническим происхождением. Эта мутация вызывает аффинный дефект в рецепторе, но вызывает снижение на 30% ниже, чем при мутации в положении 3500. Третья, менее частая мутация, возникающая на уровне того же кодона, состоит из замены триптофана аргинином (R3500W) и более распространена в Азии, но также была идентифицирована среди шотландской популяции.

Распространенность этих мутаций различается среди населения, причем большинство случаев встречается в кавказских популяциях. Фактически, самая высокая частота этого дефекта находится в Центральной Европе и Швейцарии (1:200 взрослых), и частота постепенно снижается в Средиземноморском бассейне и северных европейских популяциях. В Германии, Великобритании и США Распространенность колеблется от 1:500 до 1: 700 взрослых (4;5).

Клинические проявления этой формы гиперхолестеринемии, связанной с мутациями в гене, кодирующем apoB (FDBL), объясняются накоплением ЛПНП в сыворотке. Эти пациенты имеют повышенный риск раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний и кожных поражений, аналогичных таковым у пациентов с гетерозиготной формой HF, определяемой мутациями в гене, кодирующем LDLR. Поскольку рецепторы ЛПНП функционируют нормально, концентрации ЛПОНП в плазме обнаруживаются в пределах эталонного диапазона.

Повышенные уровни холестерина в сыворотке вызывают его эндоциацию моноцитами и макрофагами, которые превращаются в пенистые клетки и способствуют образованию атероматозных бляшек на уровне эндотелия с преждевременным появлением сердечно-сосудистых заболеваний. Холестерин также особенно накапливается в коже, образуя ксантелазмы и ксантомы.

Пациенты с гомозиготной формой HF демонстрируют кожные ксантомы при рождении или на ранней стадии в детстве. Несколько типов ксантом обычно проявляются в течение первого десятилетия жизни, и к ним относятся:

- плоские ксантомы (руки ,локти, ягодицы или колени), которые являются диагностическими элементами гомозиготной формы и характеризуются желто-оранжевым цветом;

- клубневые ксантомы (руки, локти или колени);

- ксантомы сухожилий (особенно на сухожилиях разгибателей рук или ахиллова сухожилия), которые появляются чаще (2).

Дети с гомозиготной формой заболевания могут испытывать симптомы ишемической кардиопатии, заболеваний периферических сосудов, цереброваскулярных заболеваний или стеноза аорты. У пациентов также могут быть суставные симптомы, такие как тендинит или артралгия, история необычных поражений кожи или дуга роговицы, которые иногда могут быть окружными(2).

Большинство взрослых не выживают после 30 лет, за исключением случаев, которые лечатся экстремальными методами, такими как трансплантация печени, аферез ЛПНП или шунтирование подвздошной кишки, что вызывает резкое снижение уровня холестерина ЛПНП. Семейный анамнез этих пациентов показывает многочисленные случаи тяжелой гиперхолестеринемии и недоношенных сердечных заболеваний(2).

Дети с гетерозиготной формой не имеют сердечно-сосудистых симптомов, но у них есть родитель с тяжелой гиперхолестеринемией и, возможно, личным или семейным анамнезом преждевременно развивающихся сердечных заболеваний. Статистически, поскольку ген HF передается аутосомно-доминантно, половина братьев и сестер этого пациента также будет иметь гетерозиготную форму заболевания. После 30 лет более 60% нелеченных пациентов с СН развивают сухожильные ксантомы, обычно на уровне ахиллова сухожилия и пястных или межфаланговых разгибателей сухожилий рук. Большинство учебников предполагают, что ксантомы сухожилий у гетерозиготных пациентов очевидны при осмотре, но, к сожалению, в большинстве случаев этого не видно. Осторожная пальпация, а не простой осмотр, может потребоваться для их обнаружения в ахилловом сухожилии или пястно-фаланговых суставах. Диффузное вросшее сухожилие или с дискретными нарушениями наводит на мысль о ксантоаме(2).

Взрослые с гетерозиготной формой имеют долгую историю тяжелой гиперхолестеринемии, восходящей к младенчеству. Несмотря на то, что на сегодняшний день у пациента не было острого коронарного события, симптомы ишемической болезни сердца являются обычным явлением, особенно если также связаны другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (особенно курение). У больных также наблюдаются симптомы рецидивирующего тендинита и артрита. Ранние сердечно-сосудистые заболевания и тяжелая гиперхолестеринемия присутствуют у одного или нескольких родственников 2 степени.

Как правило, гетерозиготы HF имеют увеличение плазмы в 2 раза по сравнению с эталонными значениями и развивают коронарный атеросклероз через 30 лет. Гомозиготные люди имеют высокие значения холестерина, обычно >650 мг / дл, с наличием кожных ксантом до 4 лет, ишемической болезнью сердца в младенчестве и смертью от инфаркта миокарда до 20 лет.

Примерно у 40% мужчин и 20% женщин с мутацией apoB разовьется ишемическая болезнь сердца. По сравнению с FH люди с FDBL имеют менее серьезные проявления (5). Для носителей этого типа мутации гиперхолестеринемия является общей характеристикой, но существует высокая степень изменчивости в отношении возраста начала и тяжести клинических симптомов, хотя в семье существует большая степень сходства, что позволяет предположить, что генетические факторы и факторы окружающей среды также участвуют в развитии сердечно-сосудистых заболеваний в этих семьях (6).