Адреногенитальный синдром (дефицит 21-гидроксилазы) – мутации CYP21A2

Врождённая гиперплазия надпочечников (ВГН) представляет собой группу наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, которые характеризуются нарушением работы ферментов, ответственных за метаболизм кортизола и/или альдостерона. Примерно в 90% случаев ВГН вызывается генетическими аберрациями в гене CYP21A2, что приводит к снижению активности фермента гидроксилазы-21. Изменение активности данного фермента приводит к нарушению синтеза 11–дезоксикортизола из 17-гидроксипрогестерона, что, в свою очередь, ведет к дефициту кортизола и альдостерона, повышению уровня АКТГ, гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов. Так, при гомозиготных или компаундных гетерозиготных делециях и конверсиях гена CYP21A2, а также при небольшой делеции 8 нуклеотидов и точечных мутациях 113 bp, I236N, V237E, M239K, I172N, F306+T, I2G,Q318X активность фермента гидроксилазы-21 значительно снижается. При данных типах аберраций развивается простая вирилизирующая или сольтеряющая форма ВГН. Однако было показано, что в гетерозиготном состоянии данные аберрации также могут приводить к развитию неклассической формы ВГН.

После рождения у девочек и мальчиков с простой вирилизирующей формой ВГН наблюдаются симптомы гиперандрогении: увеличение клитора и полового члена, ускоренный рост, угревая сыпь, раннее оволосение лобка. При сольтеряющей форме ВГН наблюдаются гипотензия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперкалиемия, рвота, гиперпигментация кожных покровов, нарушение развития, а также в некоторых случаях острый надпочечниковый криз. Исследования рекомендуется проводить при подозрении на вирилизирующую или сольтеряющую форму, а также в комплексе с мутациями, характерными для неклассической формы.

Неклассическая форма врождённой гиперплазии надпочечников (НВГН), вызванная мутациями гена CYP21A2, представляет собой частое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с распространенностью, достигающей 1:200. При данном заболевании наблюдается увеличенная продукция андрогеновых гормонов, что объясняет некоторые клинические проявления заболевания. При НВГН уровень активности фермента гидроксилазы-21 составляет 20-50%, что объясняет отсутствие тяжелых эндокринологических нарушений у пациентов данной группы, которые характерны для классических форм ВГН. Мутации P453S, R356W, V281L и P30L чаще всего вызывают НВГН.

Для пациентов с НВГН характерна значительная вариабельность клинических проявлений: в молодом возрасте может наблюдаться преждевременное половое созревание, акне, усиленный рост; во взрослом возрасте проявления могут включать в себя у мужчин олигоспермию и бесплодие, у женщин – аменорею, олигоменорею, ановуляцию, синдром поликистозных яичников, гирсутизм, акне и бесплодие. Рекомендуется проводить исследование при бесплодии у мужчин и женщин, акне, наурешении овуляционного цикла и менструаций.

Для чего используется исследование?

Для диагностики ВГН и дифференциальной диагностики синдрома поликистозных яичников, гиперандрогенемии и бесплодия.

Когда назначается исследование?

При подозрении на ВГН.
При дифференциальной диагностике у женщин:
синдрома поликистозных яичников;
гиперандрогении;
бесплодия;
гирсутизма;
акне и нарушения цикла.

Что означают результаты?

Обнаружение гомозиготной мутации или компаундных гетерозигот подтверждает диагноз "ВГН". Было показано, что гетерозиготное носительство ряда мутаций может вызывать симптоматику неклассической формы ВГН.

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависят от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Наличие дупликации гена CYP21A2 может влиять на выявление других точечных аберраций.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.