Синдром Жильбера - генетическое исследование (промотор UGT1A1)

Синдром Жильбера (СЖ) - наследственное заболевание, связанное с преимущественным нарушением захвата и конъюгации билирубина.

Заболевание обусловлено нарушением уровня экспрессии гена UGT1A1, который находится в длинном плече 2-й хромосомы в позиции 37.1 (2q37.1) и кодирует фермент УДФ-глюкуронозилтрансферазу.

Данный фермент катализирует реакцию соединения (конъюгирования) билирубина (непрямой, неконъюгированный) с глюкуроновой кислотой. Другой функцией данного фермента является конъюгация как эндогенных метаболитов, гормонов, нейротрансмиттеров, так и экзогенных веществ (различных ксенобиотиков, канцерогенов, лекарственных препаратов).

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу наследования и, как правило, манифестация наблюдается в возрасте до 30 лет. Частота встречаемости СЖ в Европе, Африке и Азии составляет 5-10, 30-35 и 2-3% соответственно. По статистическим данным, указанная патология чаще проявляется у мужчин (12,4%), чем у женщин (4,8%; соотношение 3:1-4:1).

Описано более 100 вариантов гена UGT1A1. Нормой считается форма UGT1A1*1. Как правило, активность фермента не изменена и уровень билирубина не повышается.

Наиболее распространенной аберрацией при СЖ является изменения количества ТА-повторов в промоутерной зоне генаUGT1A1, что приводит к уменьшению активности фермента. В норме количество ТА-повторов равно 6.

Увеличение числа повторов ТА до 7 (аллель *28) или 8 (аллель *37) ухудшает связывание с транскрипционным фактором и уменьшает экспрессию гена. Увеличение числа повторов ТА до 7 (аллель *28) является наиболее частой причиной СЖ. При данной аберрации снижается активность фермента примерно на 30%. Увеличение числа повторов ТА до 8 (аллель *37) очень редко встречается в странах Европы, однако ее патогенность идентична 7 ТА-повторам.

Еще одна вариация промоторной области характеризуется уменьшением числа повторов TA до 5 (аллель *36) и приводит к повышению активности UGT1A1 без патологических проявлений.

У лиц с гетерозиготным статусом преобладает латентный вариант течения заболевания. У 30 % гомозиготных лиц по дефектным аллелям СЖ болезнь также протекает бессимптомно. Наиболее частыми симптомами заболевания являются иктеричность склер, желтушность кожного покрова и видимых слизистых оболочек (при билирубине в сыворотке крови 43-50 мкмоль/л и выше), диспепсические жалобы, неприятные ощущения в области печени и слабость. Симптомы обычно возникают на фоне физического перенапряжения, инфекционных заболеваний, низкокалорийной диеты, при приёме некоторых лекарственных препаратов

Клинические варианты течения СЖ: диспептический 43,2 %, астеновегетативный 15,9 %, желтушный 14,8 %, бессимптомный 26,1 %. Провоцирующими факторами являются погрешности в питании, умственное переутомление, стресс, травмы, острые инфекции, в частности вирусный гепатит, прием некоторых препаратов.

Интерпретация

Для подтверждения диагноза выполняют прямую ДНК-диагностику - исследование промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования, носительство аберрнтного аллеля достаточно широко распространено. Основные клинические проявления синдрома Жильбера носят транзиторный характер и не ведут напрямую к тяжелым поражениям печени. Клинические проявления CЖ возможны как при гомозиготном статусе по гену UGT1А1, так и при гетерозиготном. У лиц с гетерозиготным статусом преобладает латентный вариант течения заболевания.

Определение количества ТА повторов в промоторной области гена UGT1A1 проводится с помощью метода ПЦР.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.