Атаксия Фридрейха - Обнаружение экспансии GAA-повторов

Атаксия Фридрейха (АФ) – наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией GAA-триплетных повторов в 1 интроне гена FXN, располагающегося на длинном плече 9 хромосомы и кодирующего белок фратаксин. Данная мутация обнаруживается у 95% пациентов с АФ. У оставшихся 5% пациентов экспансия обнаруживается только на одной из аллелей, а на второй – точечная мутация в гене FXN.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть имеется 25% риска его развития у потомков. Для АФ характерен феномен антиципации. Размер экспансии коррелирует с тяжестью симптоматики, уровнем пенетрантности и временем первых проявлений заболевания. При передачи мутантной аллели от матери у потомков наблюдается утяжеление симптоматики.

Фратаксин представляет собой железосвязывающий белок, участвующий в биогенезе железосерных групп, обмене железа в митохондриях и защите нейронов от окислительного повреждения. Экспансия GAA-триплетных повторов в гене FXN приводит к снижению синтеза белка ФРН, что в свою очередь приводит к накоплению железа в митохондриях, митохондриальной дисфункции, апоптозу, нарушению синтеза АТФ, нарушению образования железо-сернистых комплексов и нарушению антиоксидантного механизма.

Встречаемость заболевания составляет 1:50000 населения. Частота носительства мутации в европейской популяции достигает 1:90.

Клинические проявления: у 25% пациентов с АФ наблюдается так называемый атипичный фенотип заболевания – АФ позднего начала и АФ очень позднего начала, АФ с сохраненными сухожильными рефлексами, АФ у акадианов, спастический парапарез без атаксии.

Неврологические: нарушенная координация движения, нарушение равновесия; дизартрия, дисфагия, нистагм, саккады; нарушение вибрационной и проприоцептивной чувствительности при сохранности поверхностной чувствительности; патологические рефлексы: симптом Бабинского; недержание или задержка мочи.

Офтальмологические и ЛОР: нарушение зрения и слуха.

Костно-мышечные деформации: молоткообразное искривление пальца ноги, сколиоз, "полая стопа", снижение мышечного тонуса, парезы и атрофия мышц.

Сердечно-сосудистые: кардиомиопатия, фибрилляция предсердий.

Эндокринологические: сахарный диабет, инфантилизм, дисфункция яичников, ожирение.

Инструментальное обследование: МРТ головного мозга – атрофия спинного мозга, умерено выраженная атрофия моста, мозжечка и продолговатого мозга.

Для чего используется исследование?

В соответствии с международными клиническими рекомендациями, генетическое обследование на атаксию Фридрейха проводится при наличии у пациента клинической симптоматики, характерной для данного заболевания, а также родственникам и детям больного.

Генетическое обследование является основным методом подтверждения диагноза и основано на подсчете числа тройных GAA-повторов с помощью метода фрагментного анализа в гене FXN. Диагностическая значимость обнаруженного числа GAA-повторов в гене FXN представлена в таблице:

Количество GAA-повторов

Прогноз 5-33 – нормальные аллели

Норма 34-65 – умеренное увеличение

Вероятность развития АФ < 1% 44-66 – умеренная экспансия

АФ может развиться 66-1700 – выраженная экспансия

Диагноз "АФ" подтвержден

Что может влиять на результат?

Хотя генетический тест является точным методом лабораторной диагностики, время клинических проявлений заболевания (пенетрантность болезни) зависит от внешней среды, индивидуальных генетических факторов. Для оценки характера наследования у детей и родственников, риска прогрессирования заболевания и назначения лечения рекомендуется получить консультацию специалиста.

Важные замечания

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.