Генетическая предрасположенность к сахарному диабету 1 типа (HLA-DQ)

Cахарный диабет (СД) и его осложнения являются одной из серьезных медико-социальных и экономических проблем современного здравоохранения.

Сахарный диабет I типа встречается в европейской популяции с частотой около 1 на 500 (0,2%), в африканских и азиатских популяциях — реже. Обычно его обнаруживают в детстве или юности, и он вызван аутоиммунным поражением b-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. У преобладающего большинства больных детей уже в раннем детстве, задолго до развития явных проявлений болезни, вырабатываются многочисленные аутоантитела против ряда эндогенных белков, включая инсулин. При СД 1 типа существует подтверждение роли генетических факторов, однако, их процентное соотношение с вкладом средовых факторов вызывает споры.

Конкордантность (вероятность развития болезни у одного из близнецов, при условии, что второй болен) у однояйцовых близнецов приблизительно 40%, а у разнояйцовых – 5%. То есть, генетический вклад в развитие заболевания, составляет 30-40% от факторов внешней среды. По другим данным (Дедова и соавт.) примерно 80% – генетический вклад, а 20%-средовой. Считается, что непосредственной причиной СД 1 типа являются инфекции или токсические воздействия у генетически предрасположенных лиц, чья исходно аутоагрессивная иммунная система разрушает панкреатические β клетки, пытаясь справиться с патологическим агентом. К факторам внешней среды, нарушающим состояние β клеток, относят вирусы (например, эпидемического паротита, краснухи, коксакивирус B4), токсические химические вещества (например, вакор – крысиный яд) и другие цитотоксические вещества (цианистый водород из испорченной тапиоки или корней маниоки).

Генетика сахарного диабета 1 типа

В отличие от моногенных синдромов, сочетающихся с различными нарушениями углеводного обмена, при аутоиммунном СД 1 типа причина заболевания связана не с мутациями отдельных генов, а с различными вариантами/формами/аллелями одного и того же гена, которые ассоциированы с повышенным риском развития данного заболевания.

Не менее половины случаев семейного СД 1 типа сцеплено с генами главного комплекса гистосовместимости HLA. Наиболее важными из них являются гены, кодирующие HLA II класса- DQ и DR. (а именно, варианты DR3, DR4, а также DQA1*0501,DQB1*0201, DQA1*0301,DQB1*0302).

Гены, отличающиеся от локусов главного комплекса гистосовместимости класса II при СД 1 типа.

Гаплотип HLA отвечает только за часть генетического вклада в риск СД 1 типа. Семейные исследования показывают, что, когда сибсы имеют те же гаплотипы МНС класса II, риск болезни составляет приблизительно 17%, что значительно ниже показателя конкордантности у однояйцовых близнецов, равного примерно 40%. Таким образом, в геноме существуют другие гены, также предрасполагающие к развитию СД 1 типа и различающиеся у однояйцовых близнецов и сибсов, имеющих аналогичные условия окружающей среды. Выявлена достоверная ассоциация между риском развития диабета и представленными ниже локусами:

C12ORF30
Продукт гена C12ORF30 является компонентом N-ацилтрансферазного комплекса, участвующего в обмене метионина. Также участвует в клеточном цикле: снижение экспрессии гена может привести к процессу гибели клеток. Полиморфизм в данном локусе практически в 2 раза повышает риск развития СД 1 типа.

CLEC16A
Продукт гена CLEC16A ассоциирован с развитием сахарного диабета 1 типа, полиморфизм повышает риск развития CД 1 примерно в 1,5 раза.

rs2544677
Полиморфизм rs2544677 ассоциирован c риском развития сахарного диабета 1 типа, повышает риск развития CД 1 примерно в 1,5 раза.

INS
Инсулин – гормон пептидной природы, образуется в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях организма. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови. Полиморфизм способствует повышению уровня аутоантител к инсулину у пациентов с СД I типа, что повышает риск его развития. По некоторым данным, этот генетический маркер находится в тройке лидирующих по определению предрасположенности к СД 1 типа, и его вклад в развитие заболевания (из всех генетических) составляет 10%.

PTPN22
Ген кодирует фермент тирозин-фосфатазу, которая продуцируется в основном лимфоидной тканью и участвует в Т-клеточном сигналинге, подавляя активацию Т-клеток.

Генетические факторы сами по себе, тем не менее, не вызывают СД 1 типа. До получения более полной картины участия генетических и негенетических факторов в развитии СД 1 типа консультирование по оценке риска остается эмпирическим.

Клиническая значимость. Учитывая важность проблемы, постоянно идет поиск новых факторов риска СД, которые дали бы возможность выявлять пациентов из группы риска задолго до формирования заболевания. В этом контексте все большее значение приобретают генетические исследования. Так, выявлены гены, связанные с развитием СД 1 типа. Генетическое тестирование позволит выявить наследственную предрасположенность, провести комплекс мероприятий для предотвращения развития и профилактики опасных осложнений СД 1 типа. В данной панели представлены гены, которые ассоциированы с риском развития СД 1 типа.

Подготовка пациента:
Не менее 3 часов после последнего приема пищи. Можно пить воду без газа.