Семейная болезнь Паркинсона 7 типа (DJ1)

Общая информация и рекомендации по проведению генетического теста

Болезнь Паркинсона была впервые описана в 1817 году английским врачом Джеймсом Паркинсоном и представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с потерей дофаминергических нейронов.

Это признано одним из наиболее распространенных неврологических расстройств, затрагивающих около 1% людей старше 60 лет. Болезнь Паркинсона имеет прогрессивную эволюцию, а признаки и симптомы накапливаются со временем. Хотя это состояние потенциально инвалидизирует, эволюция идет медленно, поэтому пациенты могут вести активный образ жизни через много лет после постановки диагноза. Кардинальными признаками заболевания являются: тремор в покое, ригидность, брадикинезия и постуральная нестабильность (последняя возникает после 8 лет эволюции). Деменция встречается примерно в 20% случаев. Психиатрические проявления, которые включают депрессию и зрительные галлюцинации, распространены, но не у всех пациентов.

В целом, считается, что люди с началом заболевания в возрасте до 20 лет имеют юношескую форму болезни Паркинсона, те, у кого начало заболевания до 50 лет, классифицируются как ранние, а те, у кого начало заболевания после 50 лет, считаются поздними формами. Диагноз болезни Паркинсона основан на клинических признаках: начало с асимметричным поражением конечностей, тремор, ригидность, брадикинезия и положительный ответ на лечение Леводопой.

Методы функциональной визуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография (PET) или фотонно-эмиссионная компьютерная томография (SPECT), использующие радиоактивные лиганды для пресинаптических дофаминергических нейронов, могут поддерживать диагноз, но обычно ограничиваются научными исследованиями.
Основной морфопатологической особенностью болезни Паркинсона является потеря дофаминергических нейронов в черной субстанции, особенно в вентрально-латеральной области с появлением внутрицитоплазматических включений тельца Леви. Около 60-80% нейронов разрушаются до появления двигательных признаков болезни Паркинсона.

Тела Леви представляют собой концентрические цитоплазматические включения, эозинофилы с четким периферическим ореолом и плотным ядром, состоящим из α-синуклеина и убиквитина. Наличие этих тел в нейронах в черной субстанции характерно, но не патогномонично. Тела Леви также обнаруживаются в коре, базальном ядре, локусе церулеуса или промежуточных латеральных трактах спинного мозга. Посмертные тела были обнаружены у пациентов без клинических признаков паркинсонизма, и их распространенность возрастала с возрастом. Предполагается, что наличие этих органов представляет собой бессимптомную фазу болезни Паркинсона. Недавние исследования показывают, что при болезни Паркинсона появление телец Леви начинается в обонятельной луковице и нижней части ствола мозга. Эти ранние стадии связаны с такими симптомами, как потеря обоняния, быстрые движения глаз и поведенческие расстройства. Повреждение нейронов распространяется до ствола мозга и включает дофаминергические нейроны. Эта стадия коррелирует с началом двигательной фазы заболевания, и у пациентов могут возникнуть брадикинезия, скованность и тремор. Повреждение нейронов распространяется и затрагивает кору головного мозга, а у пациентов наблюдаются когнитивные нарушения и деменция.

Традиционно присутствие тельцев Леви было необходимо для подтверждения болезни Паркинсона; но с открытием новых подтипов болезни Паркинсона (PARK2) было признано, что патология черной субстанции может возникать при отсутствии тельца Леви.

Поскольку диагноз болезни Паркинсона основан на клинических признаках и симптомах и подтверждается посмертным присутствием тел Леви, некоторые диагностические неопределенности неизбежны. Строгое применение диагностических критериев, полученных из существующих клинических испытаний, может повысить положительную прогностическую ценность с точки зрения диагностики более чем на 95%. С другой стороны, благодаря максимизации специфичности критериев чувствительность резко снижается, что исключает более трети реальных случаев. Хотя эти диагностические критерии идеальны для научных исследований, они не всегда могут быть полезны при установлении клинического диагноза.

Причина болезни Паркинсона до сих пор остается неизвестной, но исследователи считают, что этиология этого состояния включает в себя связь между экологическими и генетическими факторами.

Факторы окружающей среды включают в себя: раннее или длительное воздействие химических загрязнителей или пестицидов (гербицидов и инсектицидов), употребление наркотиков (MPTP), которые могут вызывать признаки и симптомы болезни Паркинсона (препарат оказывает пестицидоподобное действие), нейролептические препараты (фенотиазин) или вещества, которые блокируют дофаминовые рецепторы, отравление угарным газом или марганцем, гидроцефалия, опухоли черепа, субдуральные гематомы, болезнь Вильсона, дегенеративные идиопатические расстройства.

Известные генетические причины объясняют менее 5% случаев болезни Паркинсона. Генетические нарушения включают 2 способа передачи: аутосомно-доминантный (AD) и аутосомно-рецессивный (AR).

PARK1. Первым обнаруженным геном (SNCA), в котором наблюдались мутации, вызывающие болезнь Паркинсона, является ген, кодирующий белок альфа-синуклеин, который многие исследователи считают ключевым элементом в этиологии заболевания. Этот белок в большом количестве экспрессируется в цитозоле и, как полагают, играет важную роль в созревании пресинаптических везикул и функционирует в качестве отрицательного регулятора в процессе высвобождения нейротрансмиттера. Фосфорилированные фибриллярные формы α-синуклеина обнаруживаются в значительных количествах в тельцах Леви. Однако идентификация видов нейротоксичных белков in vivo и критических этапов процесса функциональных изменений остаются областями интенсивных исследований. Люди с болезнью Паркинсона, которые имеют мутацию в гене SNCA, имеют сходные клинические проявления с идиопатическими пациентами и сходным образом реагируют на лечение леводопой, но средний возраст начала заболевания составляет 46 лет.

Та же самая мутация (p.Ala53Thr в экзоне 4) в гене SNCA наблюдалась как в семьях итальянского происхождения, так и в 9 семьях греческого происхождения.
Впоследствии, другая мутация в гене SNCA (p.Ala30Pro в экзоне 3) была идентифицирована в немецкой семье, но это не является частой причиной семейных случаев болезни Паркинсона.

В настоящее время известно, что семьи с аутосомно-доминантной болезнью Паркинсона, которые ранее считались имеющими мутации, связанные с хромосомой 4p15 и классифицированные как формы PARK4, на самом деле имеют тройной участок хромосомы, который содержит SNCA.

Обширные генетические исследования предоставили доказательства того, что вариабельность длины аллеля в повторяющейся динуклеотидной последовательности в гене SNCA (называемой SNCA REP1) связана с повышенным риском болезни Паркинсона.

PARK3. Клинические симптомы аналогичны симптомам идиопатической болезни Паркинсона, средний возраст наступления которых составляет 59 лет.
PARK4. Генетическая мутация в этой форме заболевания сходна с таковой в PARK1.
PARK5. Симптомы этой формы заболевания, характеризуемые мутацией p.Ile93Met в гене UCHL1, в одном случае в немецкой семье были сходны с таковыми в идиопатических случаях, а также включали положительный ответ на леводопу. Возраст начала от 49 до 50 лет. Молекулярно-генетическое тестирование сотен людей не выявило мутацию p.Ile93Met или любую другую мутацию в гене UCHL1; таким образом, открытие, о котором сообщают Leroy et al (1998), может быть простым совпадением или эффектом генного полиморфизма.

PARK8. Болезнь Паркинсона типа 8 представляет собой состояние, которое может быть вызвано несколькими различными мутациями в гене LRRK2; Наиболее распространенный, p.Gly2019Ser, связан примерно с 5-7% случаев семейной, аутосомно-доминантно передаваемой болезни Паркинсона.

Ген LRRK2 кодирует 2527 AA (286 кДа) лейцин-богатую серин / треонинкиназу, которая проявляет функциональную гомологию к семейству белков Roco. Учитывая размер, состав и организацию домена Lrrk2, а также потенциал взаимодействия с другими белками, весьма вероятно, что этот белок является частью высокомолекулярного комплекса, участвующего в клеточных сигнальных процессах. Мономеры Lrrk2 димеризуются и принимают конформации, аналогичные большинству протеинкиназ и Ras GTPases.

Мутации в гене LRRK2 вызывают синтез модифицированного белка, который увеличивает активность MAPK с токсическими клеточными эффектами. Мутация p.Gly2019Ser находится в экзоне 41 и вызывает активацию MAPK, что связано с двукратным увеличением внутри- и межмолекулярного фосфорилирования. Однако остается спорным вопрос, является ли повышенная активность киназы in vivo общей чертой всех патогенных вариантов Lrrk2.

Начало коварное, и болезнь медленно прогрессирует. Возраст начала заболевания варьируется (от 35 до 78 лет, в среднем 60 лет), даже в одной семье, в равной степени страдают мужчины и женщины. Несмотря на, по-видимому, типичные клинические проявления этого заболевания, у людей с мутацией p.Gly2019Ser наблюдаются нейропатологические изменения даже в семье, в которой все люди имеют одинаковую мутацию LRRK2. Частота этой мутации выше среди ашкеназских евреев и арабов в Северной Африке. Гомозиготы и гетерозиготы для мутации p.Gly2019Ser имеют сходные клинические характеристики, и оба генотипа имеют низкую пенетрантность.
PARK 8 характеризуется тремором в состоянии покоя, брадикинезией, ригидностью мышц, постуральной нестабильностью и нарушениями походки. Урон изначально асимметричный.

Немоторные симптомы могут включать запор, себорею, гипосмию / аносмию, симпатическую сердечную недостаточность, снижение когнитивных функций и деменцию. Они могут возникать до начала двигательных расстройств или во время прогрессирования заболевания. Деменция или депрессия являются общими элементами, которые могут возникнуть у 40% людей, страдающих от этого заболевания.

Клинические проявления членов семьи, у которых была мутация p.Tyr1699Cys, включали депрессию, тревогу, атипичные симптомы деменции и амиотрофию.
PARK2. Болезнь Паркинсона с ювенильным началом, первоначально описанная на японском языке, характеризуется типичными проявлениями заболевания: ригидность, брадикинезия и тремор покоя, часто связанные с дистонией нижних конечностей и возникновением между 20 и 40 годами. Клинические признаки варьируются, гиперрефлексия является общей чертой. Ненормальное поведение и / или психиатрические проявления являются обычным явлением и могут возникнуть до начала паркинсонизма. Прогрессирование заболевания происходит медленно, и развитие может иногда занимать более 50 лет. Длительное лечение леводопой оказывает благотворное влияние, но иногда может наблюдаться раннее начало тяжелых осложнений (дискинезия).

Поскольку эта форма заболевания передается аутосомно-рецессивно, при зачатии у каждого ребенка пострадавшего человека вероятность поражения составляет 25%, вероятность быть носителем - 50%, вероятность того, что он не затронут и не является носителем - 25%.

Диагноз болезни Паркинсона с ювенильным возрастом может быть подтвержден только в том случае, если вызывающие болезнь мутации идентифицированы на обоих аллелях PARK2.

Мутации гена PARK2 включают точечные мутации, но также перестройки экзонов, включая делеции и дупликации. Одна мутация в гене PARK2 может увеличить восприимчивость к болезни Паркинсона или иногда привести к аутосомно-доминантной передаче. Эта вариабельность пенетрантности и соотношения генотип / фенотип затрудняет генетическое консультирование.

PARK6. Ювенильная форма, передаваемая аутосомно-рецессивно, типа 6 болезни Паркинсона (PINK1) характеризуется различными сочетаниями жесткости, брадикинезии и тремора покоя, что часто делает невозможным клиническую дифференциацию идиопатически.

Ген PINK1 кодирует 581 AA серин / треонинкиназу PTEN, обнаруженную в наружной митохондриальной мембране с C-терминальным доменом в цитоплазме и N-терминальным концом внутри митохондрий, с ролью в фосфорилировании митохондриальных белков в ответ на стресс. клетка. Мутации, описанные до сих пор в этом гене, вызывают появление модифицированного белка с уменьшением потенциала мембраны митохондрий в условиях стресса.

Начало заболевания обычно составляет около 35 лет, причем женщины и мужчины страдают в равной степени. Болезнь имеет медленную прогрессирующую эволюцию с различными клиническими признаками, которые включают гиперрефлексию, дистонию, ненормальное поведение и / или психиатрические проявления, депрессию, галлюцинации и беспокойство, которые могут возникать еще до наступления паркинсонизма. Длительное лечение леводопой оказывает благотворное влияние, но иногда может наблюдаться раннее начало тяжелых осложнений (дискинезия).

PARK7. Приблизительно 1-2% случаев болезни Паркинсона с ранним началом связаны с мутациями в гене PARK7 или DJ1. Ген PARK7 кодирует высококонсервативный повсеместный белок, который играет важную роль в окислительном стрессе. В этом гене были описаны две мутации: делеция нескольких экзонов, которая препятствует синтезу белка, и точечная мутация, которая вызывает синтез менее стабильного белка, который деградирует в протеасоме, тем самым уменьшая количество DJ-1 до низких уровней. или отсутствует.

PАРК 9. Начало болезни Паркинсона типа 9 связано с мутацией в гене ATP13A2 в хромосоме 1p36. ATP13A2 кодирует белок, гомологичный АТФазам Р-типа, которые действуют как ионные насосы.

Синдром Куфор-Ракеб быстро прогрессирует и обычно начинается во втором десятилетии жизни. Он обычно проявляется поведенческими расстройствами, акинезией, ригидностью, дисфункцией пирамидного тракта, деменцией и обычно считается палидопирамидным расстройством со значительной фенотипической гетерогенностью.
Для тестирования бессимптомных взрослых на риск, в нашей лаборатории доступны тесты на мутации в генах SNCA, PARK2, PINK1, DJ-1, LRRK2 и ATP13A2. Такие тесты бесполезны для оценки возраста начала, тяжести, типа симптомов или прогрессирования заболевания.

Тестирование бессимптомных лиц с риском заболевания обычно включает предварительные интервью, в которых запрашиваются причины тестирования, индивидуальные знания пациента о ранней форме, возможное влияние положительных или отрицательных результатов теста и неврологический статус. Желающим пройти тестирование следует сообщать о любых проблемах, с которыми они могут столкнуться, связанных со здоровьем, инвалидностью, образованием, дискриминацией, социальным и семейным взаимодействием.

Пренатальная диагностика у беременных женщин высокого риска возможна путем анализа ДНК, извлеченной из эмбриональных клеток, полученных амниоцентезом, обычно выполняемым примерно через 15-18 недель беременности, или биопсией ворсин хориона примерно через 10-12 недель беременности. Мутации, вызывающие заболевание, должны быть выявлены до пренатального тестирования у пострадавшего члена семьи

Собранный образец - венозная кровь.
Контейнер для сбора - вакутейнер, содержащий ЭДТА в качестве антикоагулянта5.
Собранное количество - 5 мл крови.
Причины отторжения образца - использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы5.
Стабильность образца - 7 дней при 2-8ºC5.
Метод - секвенирование всех экзонов генов SNCA, PARK2, PINK1, DJ-1, LRRK2 и ATP13A2 + анализ делеций / дупликаций MLPA5.

Список используемой литературы
1. Брайс Алексис, Дюрр Александра, Люкинг Кристоф, Паркин-тип юношеской болезни Паркинсона. Паркинсонизм, связанный с PARK2, Gene Gene, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Тип ссылки: Интернет-связь.
2. Хаузер Роберт А., Пахва Раджеш, болезнь Паркинсона www.emedicine.medscape.com, Тип ссылки: Интернет-коммуникации.
3. Синевская лаборатория. Конкретные ссылки на рабочую технологию, использованную в 2010 году. Тип ссылки: Каталог.
4. Панкрац Натан Д., Войцесек Джоан, Форуд Татьяна, Обзор болезни Паркинсона, Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Тип ссылки: Интернет-связь.
5. Schneider Susanne A, Klein Christine, PINK1 Тип болезни Паркинсона с ранним началом, Gene Reviews, 2007. www.ncbi.nlm.nih.gov. Тип ссылки: Интернет-связь.