Дельта-бета-талассемия - генетическое исследование (включая HPFH)

Значительное количество делеций с различными локализациями и размерами, происходящих на уровне кластера β-генов на хромосоме 11, связано с 2 клиническими объектами, характеризующимися повышенным процентом HbF во взрослой жизни: Дельта-бета-талассемия и наследственная персистенция гемоглобина плода 2.

● δβ0 (Дельта-бета-ноль) - талассемия возникает в результате делеции обоих генов δ и β с сохранением интактных генов γ. Aγδβ-талассемия возникает в результате делетий генов Ay, δ и β.

Гетерозиготы демонстрируют фенотип, подобный β-талассемическому таре, но процент HbA2 имеет тенденцию уменьшаться вдвое, в то время как HbF постоянно увеличивается со значениями 5-15%. Обычно они показывают спленомегалию и значение Hb 8-13 г/дл; VEM может быть уменьшен или до нижнего предела нормы; HEM может быть уменьшен или нормален.

Из-за повышенного синтеза HbF гомозиготы или сложные гетерозиготы, которые связывают тяжелую мутацию β+ или β0, будут иметь фенотип промежуточной β-талассемии, а не большой β-талассемии.

Гомозиготы по δβ или Aγδβ-талассемии показывают HbF в процентах 100%. δβ-талассемия встречается во многих этнических группах, но преобладает в популяциях Средиземноморского бассейна. Aγδβ-талассемия также встречается у многих народов, чаще встречается в Китае и Индии.1.

Испанский тип δβ0-талассемии генерируется большой делецией, которая удаляет 114 КБ из кластера генов β3. Тип δβ-талассемической тары, встречающийся на Сардинии, на самом деле представляет собой фенокопию тары, вызванную сосуществованием (в цис – положении) бессмысленной мутации кодона 39-распространенной причиной β0 – талассемии в средиземноморской области-и мутацией промотора Ay, приводящей к избыточному производству γ-цепей; он характеризуется наличием талассемических сигналов, нормального процента HbA2 и HbF в процентах 15-20%. Другая фенокопия, первоначально описанная на Корфу, продуцируется сосуществованием делеции, которая простирается ниже по течению от гена ψβ и включает ген δ, с точечной мутацией на уровне гена β; гетерозиготы демонстрируют фенотип тары δβ-талассемии, тогда как гомозиготы имеют HbF в процентах, близких к 100%.

Наследственная стойкость HbF ( HPFH) может быть определена как унаследованное состояние, при котором гетерозиготы демонстрируют повышенный процент HbF, который сохраняется во взрослой жизни, нормальные показатели эритроцитов и сбалансированный синтез глобиновых цепей. Считается, что имея значение диагностировать процент HbF, который превышает 8%, в то время как процент 4-8% считается двусмысленным.

HPFH может возникнуть в результате делеций на уровне кластера β-генов или мутаций или полиморфизмов регуляторных генов на хромосоме 11 или за ее пределами.

Делеционный HPFH возникает в результате относительно больших делеций, которые включают гены δ и β; это довольно распространенное состояние в некоторых этнических группах (распространенность 1 на 1000 среди афроамериканцев). Известно не менее 5 типов делеций, классифицированных как (δβ)0hpfh: два встречаются у людей африканского происхождения, один у индейцев и два у итальянцев. Во всех этих случаях делеция обоих генов δ и β регистрируется, но с сохранением интактных двух γ-генов. Гетерозиготы для (δβ)0hpfh показывают переменный процент HbF в зависимости от типа делеции. Процент HbA2 немного низкий или нормальный; значение гемоглобина нормальное, но VEM и HEM могут демонстрировать низкие значения в определенной степени. Разница с δβ0-талассемией заключается в том, что последняя показывает HbF в процентах 5-15% и дисбаланс в синтезе глобиновых цепей; распределение HbF является панцеллюлярным в (δβ0)HPFH и гетероцеллюлярным при δβ0-талассемии.

Гомозиготы не проявляют анемии; на самом деле может возникнуть даже легкая полицитемия, потому что HbF имеет более высокое сродство к кислороду, чем HbA. В некоторых случаях показатели эритроцитов могут указывать на β-талассемическую тару (повышенное количество эритроцитов,VEM и низкий гем).

Сосуществование делеционной HPFH с серповидноклеточной анемией вызывает очень легкую форму заболевания, с примерно 30% HbF и 70% HbS.

Гетерозиготы, состоящие из делеционной HPFH и β-талассемии, показывают около 70% HbF. Фенотип варьируется. В случае двух африканских типов генерируемый фенотип очень мягкий, тогда как для индийского типа составные гетерозиготы показывают промежуточную β-талассемическую картину 1.

Рекомендации по генетическому тестированию

- скрининг носителей, особенно у людей, которые связывают серповидноклеточную анемию или β-талассемию (для прогностических целей);

- пренатальная диагностика5.

Собранный образец-венозная кровь 4.

Контейнер для сбора-vacutainer, содержащий EDTA в качестве антикоагулянта 4.

Собранное количество-насколько позволяет вакуум4

Причины отторжения образца-использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы4.

Стабильность образца - 7 дней при 2-8ºC4.

Метод - анализ делетий / дупликаций (MLPA) на уровне кластера генов β4.