Детская нейроаксональная дистрофия (мутации PLA2G6)

Общая информация и рекомендации по проведению генетического теста

Детская нейроаксональная дистрофия (DNAI) - это редкое аутосомно-рецессивное нейродегенеративное расстройство, возникающее в течение первых двух лет жизни. Заболевание клинически характеризуется психомоторной регрессией и гипотонией, которая прогрессирует до спастической тетраплегии, ухудшения зрения или деменции, и гистопатологически через существование сфероидальных образований, аксональных дилатаций неизвестного происхождения, которые обнаруживаются как в центральной, так и в периферической нервной системе 3;4.

В 2006 году были идентифицированы как ген PLA2G6, расположенный на хромосоме 22q13.1, так и одна из мутаций, лежащих в основе возникновения заболевания. Ген состоит из 17 экзонов и кодирует несколько изоформ тех же ферментов, кальций-независимую фосфолипазу, iPLA2-VIA (активная форма-тетрамер). Это семейство фосфолипаз (A2) катализирует гидролиз глицерофосфолипидов, образуя свободную жирную кислоту (обычно арахидоновую кислоту) и лизофосфолипид. Считается, что кодируемый белок участвует в ремоделировании фосфолипидов, высвобождении арахидоновой кислоты, синтезе лейкотриенов и простагландинов и активации апоптоза на пути рецептора Fas. Ферменты iPLA2 играют важную роль в гомеостазе клеточных мембран, участвуя в регуляции уровня фосфолипидов. Нарушение функции iPLA2-VIA может привести к увеличению концентрации фосфолипидов в мембране или изменению пропорций различных мембранных компонентов с появлением вторичных структурных аномалий (сфероидальных образований), которые могут способствовать патологии аксонов, наблюдаемой в DNAI3;4;5.

На уровне гена PLA2G6 было идентифицировано около 44 уникальных мутаций у людей с детской нейроаксональной дистрофией (бессмысленные мутации, делеции, которые вызывают удаление аминокислот или большие делеции). Некоторые мутации были идентифицированы в нескольких несвязанных семьях, но имели одинаковое этническое происхождение1.

На обе ферментативно активные формы фосфолипазы, кодируемые геном PLA2G6, влияют все мутации, о которых сообщалось до сих пор.

Клинически детская нейроаксональная дистрофия (DNAI) проявляется в двух формах: классической и атипичной.

Классическая форма обычно начинается в возрасте от шести месяцев до трех лет с гипотонией, нарушениями походки, прогрессирующей психомоторной задержкой и признаками симметричного повреждения пирамидного тракта. Одной из специфических особенностей прогрессирования детской нейроаксональной дистрофии является замена мышечной гипотонии (от туловища), наблюдаемой с момента начала заболевания спастическим тетрапарезом.

Многие пострадавшие дети никогда не научатся ходить или потерять эту способность вскоре после обучения.

Визуальные признаки и симптомы распространены: косоглазие и нистагм являются ранними характеристиками заболевания, а оптическая атрофия возникает позже у большинства пациентов. При исследовании РМ может наблюдаться бледность зрительного нерва (ранний признак оптической атрофии), тонкие оптические пути или изменения в зрительном хиазме.

У небольшого числа пациентов в терминальных фазах могут возникать судороги.

Прогрессирование заболевания быстрое. Сильная спастичность, прогрессирующее снижение когнитивных функций, а также нарушения зрения в конечном итоге приводят к возникновению вегетативного статуса. Смерть возникает в результате вторичных заболеваний, таких как аспирационная пневмония, связанная с бульбарной дисфункцией. Многие дети не выживают после своего первого десятилетия жизни, но есть и люди, которые достигли подросткового возраста или даже позже. Поддерживающее лечение может помочь увеличить продолжительность жизни за счет снижения риска развития инфекций или других осложнений 1.

Клинические проявления атипичной формы весьма разнообразны по сравнению с проявлениями классической формы (которые относительно однородны). В целом, начало атипичных случаев происходит в раннем детстве, но может быть и в позднем подростковом возрасте.

Пострадавшие люди демонстрируют признаки нестабильности походки, атаксии (как в классической форме), задержки речи или характеристики, похожие на аутичных пациентов, которые иногда являются единственным доказательством заболевания в течение года или более, учитывая, что прогрессирование атипичной формы является медленным. Развитие заболевания относительно стабильно в начале детства, но за ним следует неврологическое ухудшение в возрасте от 7 до 12 лет.

Хотя тетрапарез присутствует на последних стадиях заболевания, ему не обязательно предшествует гипотония. По сравнению с классической формой у пациентов с атипичными признаками преобладают экстрапирамидные проявления (дистония или дизартрия). Глазные признаки и симптомы похожи на две формы заболевания. Нейропсихические расстройства, импульсивность, невнимательность, гиперактивность или эмоциональная лабильность также являются распространенными проявлениями этого состояния.

Атипичные случаи DNAI редки, продолжительность жизни неизвестна, но, тем не менее, ожидается, что она будет выше, чем при классическом заболевании 1.

Гистопатологически DNAI характеризуется дистрофическим повреждением аксонов (аксональные сфероидальные образования). На тканевых фрагментах, полученных при биопсии из конъюнктивы, покрова, мышц, сурального нерва или прямой кишки, под электронным микроскопом можно наблюдать: мембранные образования, митохондриальные агрегаты, увеличение диаметра аксонов и истончение мембраны.

Поскольку аксональные сфероидальные образования накапливаются с возрастом и не могут быть обнаружены во всех тканях, людям с DNAI требуется несколько биопсий с течением времени, прежде чем будут идентифицированы специфические гистопатологические элементы. Следовательно, отрицательная биопсия не может исключить DNAI, и положительная биопсия считается диагностической ценностью.

До 2006 года диагноз DNAI устанавливался на основе клинических и гистопатологических элементов. С момента открытия гена PLA2G6, который, как известно, является единственным геном, связанным с DNAI, молекулярное тестирование использовалось для подтверждения диагноза, устраняя во многих случаях необходимость биопсии ткани 1.

Молекулярное тестирование выявляет около 85% мутаций у людей с клиническим диагнозом DNAI. Из всей популяции людей, положительных по аномалиям гена PLA2G6, около 10% имеют одну идентифицированную мутацию.

Все люди с классической формой заболевания имеют два нулевых аллеля гена PLA2G6, и атипичный фенотип возникает у гетерозигот, состоящих из миссенс-мутаций.

Поскольку DNAI передается аутосомно-рецессивно, на момент зачатия каждый брат пораженного человека имеет 25% шанс быть носителем и проявлять состояние, 50% вероятность быть бессимптомным носителем и 25% вероятность быть не носителем и не пострадать.

Пренатальная диагностика у беременных с высоким риском мутации PLA2G6 возможна с помощью анализа ДНК, извлеченной из клеток плода, полученных с помощью амниоцентеза, обычно выполняемой примерно на 15-18 неделе беременности или биопсии ворсинок хориуса, примерно на 10-12 неделе беременности. Мутации, вызывающие заболевание, должны быть идентифицированы до пренатального тестирования у обоих родителей.

Для установления диагноза достоверности, статуса носителя или пренатального тестирования беременных женщин с высоким риском (в семье, где известны мутации, вызывающие заболевание), в нашей лаборатории доступен тест для выявления мутаций в гене PLA2G61.

Собранный образец-венозная кровь 2.

Контейнер для сбора -vacutainer, содержащий EDTA в качестве антикоагулянта 2.

Собранное количество - 5 мл

Причины отторжения образца-использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы2.

Стабильность образца - 7 дней при 2-8ºC2.

Метод-полное секвенирование гена PLA2G6 (можно идентифицировать ~ 85% мутаций)2.

Отчетность и интерпретация результатов

Выявленные мутации будут сообщены в гене PLA2G6 и соответствующем генотипе2.