Ген VKORC1 (анализ генетического полиморфизма 1639 G>A)

Общая информация и рекомендации

Ген VKORC1, расположенный на хромосоме 16, недавно был идентифицирован как ключевой элемент в цикле витамина К. Его продукт, субъединица 1 эпоксидредуктазы витамина К, представляет собой молекулярную мишень антикоагулянтной обработки кумариновыми производными. VKORC1 вмешивается в регенерацию восстановленной формы витамина К, незаменимого кофактора в процессе γ-карбоксилирования белков, зависящих от витамина К, среди которых факторы свертывания II, VII, IX и X. кумариновые производные ингибируют VKORC1 и, таким образом, снижают выработку витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

На уровне промотора гена VKORC1 в положении 1639 была описана точечная мутация G > A, которая связана с низкой экспрессией фермента VKORC1 и необходимостью более низкой терапевтической дозы варфарина. Таким образом, авторы исследования сообщили следующие значения средней суточной терапевтической дозы у людей с генотипами VKORC1 GG, GA и AA: 6, 7 мг, 4, 3 мг и 2, 7 мг соответственно. Эти различия в средней суточной дозе в зависимости от генотипа VKORC1 статистически значимы. Вывод исследования заключался в том, что генотипирование VKORC1 наряду с геном CYP2C9 (ген, кодирующий фермент, участвующий в метаболизме s-варфарина) может способствовать наряду с физическими характеристиками пациентов более адекватному дозированию варфарина с меньшим риском неблагоприятных реакций 8.

Международный консорциум фармакогенетики Варфарина (2009) обнаружил, что алгоритм определения дозы варфарина, основанный на анализе полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1, выявляет более высокий процент пациентов, которым требуются еженедельные дозы ≤ 21 мг и ≥ 49 мг для получения целевых значений INR (49, 4% против 33, 3% тех, кому требуется ≤ 21 мг/неделю и 24, 8% против 7, 2% тех, кому требуется ≥ 49 мг/неделю)4.

Недавнее исследование с участием 1015 участников было направлено на разработку и проверку фармакогенетического алгоритма при начале терапии варфарином. Для облегчения использования клинических и фармакогенетических алгоритмов авторы разработали некоммерческий веб-сайт www.warfarindosing.org; в форму на сайте вводятся данные пациента (возраст, пол, вес, рост, раса, курение, заболевания печени, состояние, требующее антикоагуляции, базальные и целевые значения INR, лечение статинами и амиодароном, лечение антибиотиками или противогрибковыми препаратами, генотипы CY2C9 и VKORC1 – если они доступны), после чего оцениваются начальная доза и суточная терапевтическая доза. Если после 3-4 приема варфарина он вернется на сайт, и будет введено полученное значение МНО, будет произведена корректировка дозы 3.

Что касается лечения аценокумаролом, используемым в Румынии и других странах Европы, сообщалось о той же связи необходимости низких доз антикоагулянта у носителей аллелей a полиморфизма G > A VKORC17.

В исследовании, проведенном во Франции, было обнаружено, что фармакогенетическое тестирование может выявить повышенный риск передозировки у 25% людей, которые начнут терапию аценокумаролом (носители аллеля VKORC1 1639a и CYP2C9*3). Улучшение управления антикоагулянтное лечение клинически значимо из-за широкого использования этих лекарств6.

В заключение, проведенные исследования указывают на клиническую достоверность фармакогенетических тестов (CYP2C9 и VKORC1) и подтверждают корреляцию между определенными генетическими вариантами и терапевтическими дозами кумариновых антикоагулянтов. Тем не менее, пока нет достаточных доказательств экономической эффективности рутинного тестирования до начала пероральной антикоагулянтной терапии. До тех пор, пока не будут доступны результаты проспективных клинических испытаний (например, 2008). COAG или EU-PACT) генетическое тестирование рекомендуется пациентам с высоким риском кровотечения и для выяснения причины необычного терапевтического ответа: необходимость очень низких доз обслуживания или постоянство высоких значений INR при стандартных дозах антикоагулянта 2.

Подготовка пациента-специальная подготовка не требуется.

Собранный образец-венозная кровь.

Контейнер для сбора-vacutainer, содержащий ЭДТА в качестве антикоагулянта.

Собранное количество-насколько позволяет вакуум.

Причины отторжения образца-использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы.

Стабильность образца - 7 дней при 2-8ºC; 1 год при -20 ºC.

Метод-реакция полимеризации цепи (ПЦР), за которой следует генотипирование с помощью анализа кривой плавления; будет исследована мутация 1639 г > A5.

Передача результатов

Будет сообщен полученный генотип VKORC15. Средняя суточная терапевтическая доза производного Кумарина на 20% ниже у носителей одной копии аллеля А. По сравнению с теми, у кого нет мутации G > VKORC11.

Оптимальная доза кумаринового антикоагулянта может быть установлена не только на основе фармакогенетического теста, но и путем подтверждения клинических данных пациента.

Генетическое тестирование не предназначено для замены периодического мониторинга INR 5.