Множественная эндокринная неоплазия 1 типа – мутации MEN1

Общая информация

Множественные эндокринные неоплазии (множественные эндокринные новообразования – MEN) - это синдромы, характеризующиеся одновременной или последовательной ассоциацией у одного и того же больного гиперпластических или опухолевых поражений, доброкачественных или злокачественных, обычно гиперсекретирующих, по крайней мере двух эндокринных желез без явных функциональных взаимосвязей.

На сегодняшний день описаны три различных типа MEN:

1. MEN 1 (Синдром Вермера),
2. MEN 2A (синдром Сиппла)
3. MEN 2b (синдром Шимке), плюс комплекс Carney3.

Синдром множественной эндокринной неоплазии I типа (MEN1) включает различные комбинации более 20 эндокринных и не эндокринных опухолей. В эндокринных опухолях клинические проявления являются следствием чрезмерной выработки гормонов или массового эффекта, оказываемого опухолью 2.

• Опухоли паращитовидной железы составляют основную эндокринопатию, связанную с MEN1 – 100% Распространенность В MEN1 (к 50 годам у всех пациентов будет диагностирован первичный гиперпаратиреоз); в 90% случаев опухоли возникают в возрасте 20-25 лет и, таким образом, представляют собой первое проявление синдрома MEN1; они обычно бессимптомны в течение длительного периода времени.; гиперкальциемия, вызванная избыточной секрецией паратормона, выявляется случайным образом или при клиническом проявлении: летаргия, депрессия, спутанность сознания, анорексия, тошнота, рвота, запор, полиурия, обезвоживание, гиперкальциурия, почечный литиаз, переломы на патологическая кость (из-за увеличения резорбции кости), гипертония, электрокардиографические изменения (сокращение интервала QT); внутриоперационная гиперплазия часто обнаруживается у всех четырех паращитовидных желез, при этом часто обнаруживается гиперплазия всех четырех паращитовидных желез.иногда также присутствуют сверхштатные железы2;3.
• Опухоли гипофиза чаще всего включают пролактиномы, которые проявляются у женщин синдромом аменореи-галактореи, а у мужчин-сексуальной дисфункцией; встречаются у 51-65% пациентов с MEN11;3.
• Опухоли желудочно-энтеропанкреатического тракта могут проявляться синдромом Золлингера-Эллисона (гастриномы), характеризующимся тяжелыми пептическими язвами, которые без лечения приводят к перфорации желудка или кишечника; гипогликемия (инсулиномы); гипергликемия, анорексия, глоссит, анемия, диарея, венозные тромбозы, сыпь (глюкагономы); водянистая диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия (опухоли, секретирующие вазоактивный полипептид кишечника – ВИПомы); эти типы опухоли обнаруживаются у 1 из 3 пациентов с men1; также распространены несекретантные опухоли поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, которые трудно диагностировать и связаны с уменьшением продолжительности жизни.
• Карциноидные опухоли проявляются после 50 лет; они имеют распространенность ~10% в MEN1; они представлены тимусными, бронхиальными и желудочными опухолями типа II.
• Кортикоспаренальные опухоли включают „тихие " аденомы,адренокортикальные гиперплазии , аденомы, секретирующие кортизол, и, реже, карциномы; Распространенность 20-40% в MEN12; 3.

Мы упоминаем, что при синдроме Вермера не встречаются феохромоцитомы или медуллярная карцинома щитовидной железы3.

Неэндокринные опухоли представлены лицевыми ангиофибромами, коллагеномами, липомами, менингиомами, эпендимомами, лейомиомами 2.

Заболеваемость MEN1 относительно редка (1 на 30 000 жителей) с равным поражением обоих полов.

Описаны две формы MEN1:

• спорадическая
• семейная 3.

Клиническая диагностика множественной эндокринной неоплазии 1 типа предполагает выявление двух эндокринно – паращитовидных опухолей, гипофиза или желудочно-энтеро-панкреатического тракта3. Биохимические тесты выявляют повышенные уровни паратормона и кальция в сыворотке при первичном гиперпаратиреозе, пролактина при пролактиномах и гастрина, инсулина, глюкагонов, VIP при опухолях желудочно-кишечного тракта-энтеро-поджелудочной железе4.

Методы визуализации необходимы для оценки морфологии и топографии паращитовидных желез (УЗИ, КТ, МРТ, сцинтиграфия паращитовидных желез), для выявления опухолей эндокринной поджелудочной железы (эндоскопическое УЗИ, сцинтиграфия с октреосканом, артериография) и для выявления поражения гипофиза (рентген турецкого СА, КТ, МРТ черепа). Исследование органов-мишеней также очень важно: Эзо-желудочно-двенадцатиперстная кишка – язвенная болезнь (гастринома), УЗИ почек – почечный литиаз (гиперкальциемия, гиперпаратиреоз) и др.

Молекулярный диагноз ставится на основе генетического анализа гена MEN1, единственного гена, который, как известно, связан с синдромом Вермера. Ген MEN1 локализуется на хромосоме 11q13 и кодирует менин, белок, который действует как фактор-супрессор опухоли. Менин взаимодействует с другими белками, включая факторы транскрипции: AP1, JunD, Smad3, NFkB, таким образом участвуя в регуляции важных клеточных функций, таких как репликация ДНК, восстановление повреждений ДНК, а также транскрипции 2;3.

С момента клонирования гена в 1997 году было обнаружено 1336 мутаций и 24 нормальных аллельных варианта (полиморфизмы). Более 1000 мутаций зародышевой линии „распространяются” внутри и вокруг рамки считывания, которые либо продуцируют аномально укороченный, инактивированный или нестабильный белок, либо подавляют его экспрессию. Если второй аллель также поражен мутациями (инактивирован), эндокринные клетки бесконтрольно пролиферируют, генерируя неоплазии 2.

Ген MEN1 состоит из 10 экзонов с областью 1830 п. н., кодирующей белок длиной 610 аминокислот.

Мутации зародышевой линии могут быть нескольких типов:

• миссенс-мутации ( ситуация, когда изменение азотистого основания приводит к изменению аминокислоты, кодируемой этим кодоном, около 10% случаев)
• бессмысленные мутации (ситуация, когда генерируется стоп-кодон, приводящий к окончательному получению ампутированной белковой цепи, около 25% случаев);
• мутации в месте сплайсинга (<5% случаев);
• мутации кадра чтения ( которые через вставки или делеции создают пробел в чтении кодонов, около 60% случаев).

1-4% мутаций зародышевой линии представляют собой большие делеции (экзонические или целые гены), обнаруженные с помощью MLPA2;3.

В недавнем исследовании, посвященном выявленным мутациям на сегодняшний день, было обнаружено, что четыре генетических аномалии-c.249_252delGTCT (делетия на уровне кодонов 83-84), c.1546_1547insc (вставка на уровне кодона 516), c.1378c>T (Arg460Ter) и c.628_631delACAG (делетирование на уровне кодонов 210-211) встречаются у 4.5%, 2.7%, 2.6% и 2.5% семей соответственно 5.

Анализ Менина показал, что он не имеет гомологии ни с одним другим белком, локализуется в ядре, и усеченный белок, возникающий в результате бессмысленных мутаций или тех, которые изменяют рамку считывания, не показывает сигнал ядерной локализации.

Сравнение клинических проявлений, присутствующих у пациентов из семей с одним и тем же типом мутаций, продемонстрировало отсутствие корреляций генотип-фенотип2;5.

Рекомендации по генетическому тестированию

- подтверждение диагноза у людей с клиническим подозрением;

- тестирование для прогностических целей бессимптомных взрослых членов семей с высоким риском;

- пренатальная диагностика в случае беременностей с высоким риском.

Для последних двух ситуаций необходимо заранее определить мутацию, вызвавшую заболевание в семьях 2.

Собранный образец-венозная кровь 4.

Контейнер для сбора-vacutainer, содержащий EDTA в качестве антикоагулянта 4.

Собранное количество - 5 мл кровь4.

Причины отторжения образца-использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы4.

Стабильность образца - 7 дней при 2-8ºC4.

Метод-полное секвенирование MEN1; анализ дупликаций/делеций методом MLPA4.

Интерпретация результатов

Семейный синдром MEN1 определяется как синдром MEN1 у человека, у которого есть по крайней мере один родственник первой степени с по крайней мере одним синдром-специфические эндокринные опухоли или только один пораженный орган и мутация зародышевой линии MEN1.

Спорадический синдром MEN1 относится к наличию одного случая синдрома MEN1 в семье.

Частота обнаружения мутаций зародышевой линии MEN1 составляет 80-90% у людей с семейным MEN1 и 65% в спорадических случаях; это связано с тем, что спорадический MEN1 иногда может быть вызван соматическим мозаицизмом.

Люди, у которых есть одна опухоль, связанная с MEN1, и у которых нет положительного семейного анамнеза, редко имеют мутации зародышевой линии. Вероятность обнаружения мутации MEN1 увеличивается у пациентов с несколькими основными опухолями (паращитовидными, гипофизарными или панкреатическими), особенно в семьях с первичным гиперпаратиреозом и опухолями островков поджелудочной железы.

В спорадических формах заболевания частота выявления мутаций MEN1 зависит от количества и типа клинических проявлений. Таким образом, вероятность обнаружения увеличивается при поражении поджелудочной железы или при наличии двух клинических проявлений. С другой стороны, вероятность меньше в спорадических формах, связанных с пролактинами или карциноидными опухолями.

Синдром MEN1 имеет доминирующую аутосомную передачу; около 90% людей, идентифицированных с мутацией MEN1, имеют пораженного родителя; 10% имеют мутацию de novo. Риск для братьев и сестер унаследовать мутацию зависит от генетического статуса родителей; показывает ли родитель мутацию, связанную с заболеванием, риск составляет 50%; если мутация не была обнаружена ни у одного из родителей, возможны две ситуации: мутация de novo у пострадавшего человека или мозаицизм зародышевой линии у родителя. Каждый ребенок пострадавшего имеет 50% риск унаследовать мутацию.

Из-за высокой пенетрантности мутаций MEN1 (риск развития опухолей увеличивается с возрастом до 95% в 40 лет) бессимптомные люди, обнаруженные с этими генетическими аномалиями, будут включены в программу мониторинга с помощью биохимических тестов и исследований изображений; раннее выявление опухолей значительно способствует снижению заболеваемости и смертности.

Изолированный семейный гиперпаратиреоз характеризуется аденомами или паращитовидной гиперплазией без других связанных эндокринопатий; у 20-57% пораженных семей могут быть обнаружены мутации зародышевой линии MEN1; в отличие от MEN1, пациенты с изолированным первичным гиперпаратиреозом имеют повышенный риск развития паращитовидной карциномы.

Спорадические опухоли (паращитовидные аденомы, гастриномы, инсулиномы или бронхиальные карциноидные опухоли) (при отсутствии других изменений, связанных с MEN1) могут часто демонстрировать соматические мутации MEN12.