Полиморфизм гена KIF-6 (терапия статинами)

Ишемическая ишемическая болезнь сердца и ее осложнения являются одной из важнейших проблем со здоровьем. В последние два десятилетия многочисленные исследования пытались установить связь между некоторыми вариациями последовательностей ДНК (генетические полиморфизмы) и риском ишемической болезни сердца. Эти вариации включают уникальный нуклеотидный полиморфизм гена, кодирующего белок члена семейства кинезинов (KIF-6), который приводит к замене триптофана аргинином в положении 719 аминокислотной последовательности (Trp719Arg).

Ген KIF6, расположенный на хромосоме 6p21.2, кодирует кинезин, член семейства моторных белков, участвующих в транспорте клеточных «грузов» (органелл) - органелл, белковых комплексов, мРНК - вдоль микротрубочек. Кинезины состоят из моторного домена, консервативного, с ролью в транспорте, АТФ-зависимого и несохраняемого домена, который связывается с «грузом», имея «спирально-спиральную» структуру, которая облегчает белковые взаимодействия (см. Рисунок). Согласно современным данным, ген KIF6 экспрессируется не на уровне сосудов, а на низком уровне в соединительной ткани, толстой кишке, глазах, глотке, мозге, коже, яичках, органах и тканях, которые не участвуют в атеросклерозе. Полиморфизм Trp719Arg расположен у первого нуклеотида кодона 719 и определяется неконсервативным обменом аминокислот, который заменяет неполярный остаток основным остатком, влияющим на сайт связывания «груза». Известно, что многие кинезины участвуют в патогенезе хронических состояний, таких как диабет 2 типа и болезнь Альцгеймера.

Этот вариант гена KIF6 присутствует в ~ 60% населения Кавказа; 7 проспективных исследований (3 когортных исследования и 4 рандомизированных двойных слепых исследования с двумя типами статинов), в которых участвовало более 50 000 человек, продемонстрировали тесную связь между генетическим вариантом Trp719Arg KIF-6 и увеличением на 55%. риск развития ишемической болезни сердца, независимо от других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний; с другой стороны, они показали, что интенсивная терапия статинами значительно снижает число коронарных событий у носителей этого варианта, но не у не носителей(1; 2)

Примером такого исследования является WHS (исследование женского здоровья), в котором приняли участие 25 283 кавказских женщины в возрасте ≥ 45 лет, изначально здоровых, которые были протестированы на полиморфизм rs20455 (Trp719Arg) и подвергались мониторингу в течение 12 лет на наличие сердечно-сосудистых событий. , В течение этого периода у 953 женщин впервые развился коронарный синдром (инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, сердечно-сосудистая смерть) или инсульт. Исследование показало, что носители аллеля Arg719 гена KIF6 имеют на 34% более высокий риск инфаркта миокарда и на 24% более высокий риск ишемической ишемической болезни сердца в целом по сравнению с женщинами, у которых нет этого аллеля. Риск, связанный с присутствием аллеля Arg719, был оценен после поправки на возраст и наличие традиционных факторов риска. Связь генетического варианта KIF6 с повышенным риском инсульта6 не была продемонстрирована.
Связь между полиморфизмом KIF6 и лечением статинами является важным открытием для персонализированной медицины. Таким образом, этот вывод может быть полезен в попытке настроить лечение и мотивировать соблюдение пациентом аллеля Arg719KIF(6).

И исследование CARE (холестерин, и повторяющиеся события), и исследование WOSCOPS (исследование коронарной профилактики к западу от Шотландии) показали значительное преимущество лечения правастатином у носителей аллелей Arg719KIF6, с абсолютным снижением риска на 4,89% в исследовании CARE и 5,49% в исследовании WOSCOPS. У людей, у которых нет этого генетического варианта, не было статистически значимого эффекта от лечения правастатином с точки зрения снижения числа коронарных событий. Кроме того, было проанализировано 26 генетических полиморфизмов, фланкирующих область KIF6, без связи с ишемической болезнью сердца в двух исследованиях

PROSPER (проспективное исследование правастатина у пожилых людей в группе риска) - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование - включало мужчин и женщин старше 70 лет с уже существующей ишемической болезнью сердца или основными факторами риска и имело целью проверки гипотезы о том, что лечение правастатином может снизить количество основных сердечно-сосудистых событий у этой категории людей. Статус носителя аллеля Arg719KIF6 был проанализирован у 5752 пациентов, которые участвовали в исследовании PROSPER; значительная разница в количестве сердечно-сосудистых событий была обнаружена между носителями генетического варианта Trp719Arg и не носителями, хотя в обеих группах наблюдалось сходное снижение уровней ЛПНП-холестерина; Терапия правастатином значительно снижала сердечно-сосудистые осложнения у носителей с ранее существовавшим сосудистым заболеванием, не обнаруживая терапевтической пользы у не носителей с ранее существовавшим сосудистым заболеванием или у лиц без заболевания (носители или не носители) (4).

В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Оценка правастатина или аторвастатина и инфаркт-терапия: тромболизис при инфаркте миокарда 22) KIF6 было генотипировано 1778 пациентов с острым коронарным синдромом, и было исследовано влияние лечения статинами в различных дозах на носители Arg719 по сравнению с не-неопределяемыми. -purtatorii. Было обнаружено, что носители Arg719KIF6 получают больше пользы от интенсивного лечения аторвастатином, чем от умеренного лечения правастатином, чем от тех, у кого нет этого генетического маркера (абсолютное снижение риска на 10% против 0,8%). Испытуемые пациенты показали аналогичное снижение уровня ЛПНП-холестерина, триглицеридов и С-реактивного белка при лечении, что указывает на то, что выгода обусловлена ​​независимым механизмом(5).

Эти исследования вызывают интерес к полиморфизму гена KIF6 в качестве возможного генетического маркера восприимчивости к инфаркту миокарда, коронарному атеросклерозу и клинической реакции на статины. Тем не менее, еще мало данных, связанных с геном KIF6 и кодируемым им белком, чтобы подтвердить биологическую достоверность связи с риском ишемической болезни сердца.

Определение статуса носителя Trp719Arg может помочь врачу точнее оценить риск сердечно-сосудистых заболеваний и персонализировать лечение статинами. Необходимы дополнительные доказательства для клинической валидации теста
Собранный образец - венозная кровь(2).
Сбор материала - вакуумный контейнер, содержащий ЭДТА в качестве антикоагулянта(2).
Собранное количество - 5 мл крови(2)
Причины отторжения образца - использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы(2)
Стабильность образца - 7 дней при 2-8ºC2.
Метод - цепная реакция полимеризации (ПЦР)(2)

Отчетность и интерпретация результатов

Возможны следующие генотипы KIF6: Trp / Trp, Trp / Arg, Arg / Arg2.

В случае как носителей, так и не носителей аллелей Arg719 KIF6, оценка сердечно-сосудистого риска должна учитывать классические факторы риска (курение, ожирение, диабет, гипертония) (2)

Список используемой литературы
1. Али Дж. Сюрпризы генома и «персонализированной» медицины. В журнале Американского колледжа кардиологов, 2008, 4: 456-8.
2. Синевская лаборатория. Конкретные ссылки на рабочую технологию, использованную в 2010 году. Тип ссылки: Каталог.
3. О. А. Якубова и др. и др. Ассоциация полиморфизма Trp719Arg в кинезиноподобном белке 6 с инфарктом миокарда и ишемической болезнью сердца в 2 проспективных исследованиях. В журнале Американского колледжа кардиологов, 2008, 4: 436-442.
4. О. А. Якубова и др. и др. Полиморфизм Trif719Arg KIF6 и эффект статиновой терапии у пожилых пациентов: результаты исследования PROSPER. Якубова Ольга Александровна. В европейском журнале по профилактике и реабилитации сердечно-сосудистой системы: август 2010 г., том 17, выпуск 4, с. 455-461.
5. О. А. Якубова и др. и др. Полиморфизм в гене KIF6 и польза от статинов после острых коронарных синдромов. В журнале Американского колледжа кардиологов, 2008, 4: 449-455.
6. Shiffmann D, et al. Член семьи Кинесин 6 Вариант связан с ишемической болезнью сердца в исследовании «Здоровье женщин». В журнале Американского колледжа кардиологов, 2008, 4: 444-448.