Расширенный генетический профиль оценки риска наследственного колоректального рака

Рак толстой кишки – расширенная панель

Гены: APC, AXIN, BMPR1A, EPCAM*, GALNT12, GREM1*, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NTHL1, PMS2, POLD1, POLE, PTEN, RNF43, RPS20, SMAD4, STK11

СЕМЕЙНЫЙ АДЕНОМАТОЗНЫЙ ПОЛИПОЗ/MUTYH-АССОЦИИРОВАННЫЙ ПОЛИПОЗ

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) - это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, характеризующееся появлением множественных колоректальных аденом (полипов) (от 100 до тысяч). Как правило, полипы появляются во втором десятилетии жизни, и с 35 лет около 95% людей, страдающих классическим FAP, имеют полипы. Поскольку вероятность злокачественной дегенерации составляет почти 100%, колэктомия является предпочтительной терапией. Также могут наблюдаться экстраколонические проявления (например, дуоденальные или папиллярные аденомы, карциномы поджелудочной железы, папиллярные карциномы щитовидной железы и гепатобластомы, пигментная эпителиальная гипертрофия сетчатки, железистые кисты желудка). Синдром Гарднера (аденоматозный полипоз и опухоли мягких тканей и остеомы) и синдром Бирюты (аденоматозный полипоз и опухоли ЦНС, в частности медуллобластомы) являются фенотипическими вариантами APC-ассоциированного полипоза.

Помимо классической формы FAP, была также описана более легкая форма заболевания, ослабленный FAP (AFAP). У пациентов с АФАП обычно развивается от 10 до 100 аденом, которые обычно возникают на 10-15 лет позже, чем при классическом ФАП, и имеют проксимальную локализацию в толстой кишке.

FAP вызывается патогенными зародышевыми вариантами на уровне гена-супрессора опухоли APC на хромосоме 5 (5q21-q22). Белок APC играет важную роль в сигнальном пути Wnt. Большинство патогенных вариантов APC (более 80%) представляют собой мутации с неправильным смыслом (missense) или с изменением структуры считывания генов (frameshift), которые приводят к потере функции аллеля APC, и около 9% являются мутациями на уровне сайтов сплайсинга. У 5-10% пациентов наблюдается делеция или дупликация гена APC. Случайная соматическая мутация во втором аллеле APC (нормальный вариант гена) вызывает потерю гетерозиготности (LOH-Loss of heterozygosity) и, таким образом, к полному отказу системы APC в пораженных эпителиальных клетках. Патогенные варианты APC могут быть обнаружены прибл. 90% пациентов с классическим FAP, тогда как в случае AFAP патогенный зародышевый вариант выявляется только у 20-30% пациентов.

Другим клинически связанным синдромом полипоза с ослабленным FAP является MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP). Это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями зародышевой линии в гене MUTYH. Ген MUTYH участвует в восстановлении обмена оснований (BER). MAP следует учитывать, когда Колоректальная карцинома диагностируется в молодом возрасте у одного пациента, у братьев и сестер, родители которых здоровы, или при наличии синдрома полипоза без патогенных вариантов в гене APC.

Молекулярно-генетическая дифференциация между FAP и MAP важна для правильной оценки риска и возможных рекомендаций. Если обнаружен патогенный вариант APC, ежегодную колоноскопию следует начинать с 10 лет, а если обнаружены два патогенных варианта MUTYH, ежегодную процедуру следует начинать примерно с 18 лет. В результате повышенного риска рака щитовидной железы у пациентов с ФАП они должны проходить ежегодную сонографию с 15 лет.

Дифференциальная диагностика: ДНК-полимеразный полипоз и ген-ассоциированный опухолевый синдром NTHL1

У нескольких пациентов с клиническим подозрением на синдром аденоматозного полипоза, но без патогенных мутаций зародышевой линии, выявленных в генах APC или MUTYH, могут быть обнаружены патогенные варианты в генах POLE и POLD1. Гетерозиготные варианты неправильного смысла (missense) в этих генах могут привести к развитию множественных колоректальных аденом (<100 полипов), образованию колоректальных карцином и развитию карцином эндометрия. В редких случаях патогенные варианты POLE и POLD1 могут быть обнаружены у пациентов с синдромом Линча, подобным фенотипу, и без признаков изменения гена MMR.

Полипоз, связанный с ДНК – полимеразой (PPAP-полимераза Proofreading Associated Polyposis), является наследственным заболеванием с аутосомно-доминантной передачей и вызывается патогенными зародышевыми вариантами в генах POLE или POLD1, которые кодируют ДНК-полимеразу Эпсилон (Pol-E) или Дельта (Pol-D). Изменения в экзонуклеазном домене этих полимераз могут привести к снижению способности исправлять ошибки спаривания во время репликации ДНК и, возможно, к увеличению количества замен и развитию гипермутантных опухолей кишечника.

Повышенная частота аденоматозных полипов также наблюдается при синдроме опухоли, связанном с аутосомно-рецессивной наследственной передачей NTHL1. Это вызвано патогенными зародышевыми вариантами в гене NTHL1, который кодирует ДНК – гликозилазу и играет важную роль в процессе репарации путем удаления модифицированного основания (сигнальный путь Ber-Base Excision Repair).  Причинные варианты были обнаружены до сих пор только в очень немногих случаях (< 1%). В настоящее время обсуждается влияние двухаллельных патогенных вариантов зародышевой линии MSH3 как причины другого подтипа аутосомно-рецессивного полипоза

Подготовка пациента-подготовка пациента не требуется

Собранный образец-венозная кровь.

Контейнер для сбора образца-vacutainer с ЭДТА, фиолетовая крышка.

Собранное количество-5 мл.

Стабильность образца: 72 часа, 2-8°