Генетический профиль наследственного панкреатита (CASR ,CFTR, CPA1, CTRC, PRSS1, SPINK1)

Панкреатит характеризуется появлением воспалительного процесса в поджелудочной железе, который прогрессирует от острой формы (внезапное начало; продолжительность <6 месяцев) до рецидивирующей острой формы (>1 эпизод острого панкреатита) до появления хронической формы (Продолжительность >6 месяцев). Этот повторяющийся процесс может привести к полному разрушению поджелудочной железы с последующей недостаточностью поджелудочной железы, вторичным диабетом, повышенным риском рака поджелудочной железы и тяжелым болезненным синдромом. Наследственный панкреатит-это ранняя форма хронического панкреатита с аутосомно-доминантной передачей и переменной пенетрантностью (LaRusch et al.,2012).

Заболевание обычно встречается у более чем двух членов семьи или нескольких поколений одной семьи. Следует отметить, что в этих случаях этиологический агент, вызывающий эпизоды острого панкреатита, не может быть идентифицирован. Клинические проявления наследственной формы панкреатита варьируются от легких форм с благоприятным прогрессированием до тяжелых форм с серьезным прогнозом.

После описания корреляции между наследственным панкреатитом и появлением мутации в длинном плече хромосомы 7 генетические исследования привели к выявлению других дефектов, ответственных за ингибирование активности трипсиногена, регуляцию функции поджелудочной железы и модуляцию панцератического воспалительного процесса. Был идентифицирован ряд генов, в которых происходят мутации, которые могут вызвать возникновение наследственной формы панкреатита:

• мутации в гене, кодирующем катионный трипсиноген (PRSS1);
• мутации в гене, кодирующем Серин-протеазный ингибитор трипсина (SPINK1);
• мутации в гене муковисцидоза (CFTR);
• мутации в гене CaSR (кальциево-чувствительный рецептор);
• мутации в гене CPA-1 (Карбоксипептидаза A1);
• мутации в гене CTRC (химотрипсин с).

Рекомендации для генетического тестирования:

• пациенты, которые документируют два или более приступов острого панкреатита неточной этиологии;
• диагноз хронического идиопатического панкреатита;
• семейный анамнез острого панкреатита неточной этиологии у родственников первой или второй степени;
• острый панкреатит неточной этиологии у ребенка, требующий госпитализации [1; 3].

Диагноз достоверности устанавливается путем секвенирования генов.

Благодаря обширному генетическому консультированию может быть предоставлен специальный генетический совет, в котором вместе с генетиком выбирается подходящее решение для генетического тестирования.

Другим важным аспектом является то, что такие тесты бесполезны для оценки возраста начала, тяжести, типа симптомов или способа прогрессирования заболевания. Поскольку проникающие мутации в гене PRSS1 неполны, клинические проявления заболевания являются переменными в большинстве семей, поэтому пренатальная диагностика не поощряется.

Пренатальная диагностика у беременных с высоким риском мутации PRSS1 возможна с помощью анализа ДНК, извлеченной из клеток плода, полученных с помощью амниоцентеза, обычно выполняемой примерно на 15-18 неделе беременности или биопсии ворсинок хориуса, примерно на 10-12 неделе беременности. Мутации, лежащие в основе этой патологии, должны быть идентифицированы до пренатального тестирования у пораженного члена семьи [1;3;4].

Условия сбора образца:

Подготовка пациента - специальной подготовки не требуется.

Собранный образец-венозная кровь.

Контейнер для сбора образца-vacutainer, содержащий ЭДТА в качестве антикоагулянта.

Причины отторжения образца-использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы.

Стабильность образца-7 дней при 2-8ºC.

Отчетность и интерпретация результатов

Отрицательный результат определяется отсутствием мутаций в оцениваемых генах.

Мутации R122H, N29I и A16V в гене PRSS1 ответственны за более чем 90% случаев наследственного панкреатита. Людям с положительным результатом на основные мутации в этих генах следует консультироваться о том, как аутосомно-доминантная, неполная проникающая передача, переменная клиническая эволюция и стратегии профилактики эпизодов острого панкреатита, избегая связанных факторов риска: алкоголя, лекарств, метаболические нарушения.

Пациенты с наследственным генотипом, предрасполагающим к панкреатиту, должны быть оценены рентгенологически и эндоскопически для выявления и лечения возможных факторов риска, в частности литиаза холедоциана и других обструктивных факторов, которые могут способствовать возникновению приступов острого панкреатита. Учитывая риск рака поджелудочной железы у пациентов с мутациями R122H или N29I, им следует посоветовать бросить курить.

Различные мутации, возникающие в гене SPINK1, могут приводить к различным моделям передачи. В гомозиготном состоянии эта мутация может вызывать панкреатит, тогда как у гетерозигот она может вызывать только подсознательное снижение активности гена SPINK1, вызывая заболевание, требующее совместного существования связанных экзогенных или эндогенных факторов [3]. Гены CaSR, CPA-1 и CTRC также могут привести к увеличению предрасположенности к развитию формы хронического панкреатита с генетическим компонентом [6,7,8].