Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) – антитела VCA IgM

Этиология. Вирус герпеса человека 4 типа (ВГЧ-IV), или вирус Эпштейна-Барр, - лимфотропный вирус, его этиологическая роль известна при инфекционном мононуклеозе, лимфоме Беркитта, назофарингеальной карциноме, лимфопролиферативном синдроме, связанным с X-хромосомой, и синдроме хронической усталости. Это ДНК-геномный вирус рода Lymphocryptovirus подсемейства Gammaherpesvirinae семейства Herpesviridae, имеет 4 основных антигена:

• ранний антиген (early antigen - ЕА),
• капсидный антиген (viral capcide antigen - VCA),
• мембранный антиген (membrane antigen - MA);
• ядерный антиген (Epstain-Barr Nuclea antigen - EBNA).

Каждый из них образуется в определённой последовательности и индуцирует синтез соответствующих антител.

Источник заражения - инфицированный человек (с манифестной или стёртой формой болезни, а также вирусоноситель). Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте. Пути передачи вируса: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно, либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. В некоторых случаях, чаще при наличии в данный период значимого ослабления иммунной системы, у пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза. Около 90% взрослого населения мира заражены вирусом Эпштейна-Барр и после первичной инфекции остаются пожизненными носителями вируса.

Входными воротами при инфекционном мононуклеозе является слизистая оболочка ротовой полости и верхних дыхательных путей. Вирус Эпштейна-Барр проникает через интактные эпителиальные слои путем трансцитоза в нижележащую лимфоидную ткань миндалин, в частности В-лимфоциты. После инфицирования число пораженных клеток увеличивается посредством вирус-зависимой клеточной пролиферации. Инфицированные В-лимфоциты могут значительное время находиться в тонзиллярных криптах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной. С инфицированными клетками вирус распространяется по другим лимфоидным тканям и периферической крови. В инфицированных вирусом клетках возможно два вида размножения: литический, то есть приводящий к гибели, лизису клетки-хозяина, и латентный, когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается.

При острой или активной инфекции преобладает литическая репликация вируса. Вирус может длительно находиться в В-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области и слюнных желез. Кроме того, он способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов. В ядре клетки-хозяина ДНК вируса может встраиваться в геном, вызывая хромосомные нарушения. Активное размножение вируса может происходить в результате ослабления иммунологического контроля, а также стимуляции размножения клеток, инфицированных вирусом под действием ряда факторов: острой бактериальной или вирусной инфекции, вакцинации, стрессов и т.д.

Инфекционный мононуклеоз - острое антропонозное вирусное инфекционное заболевание, характеризующееся лихорадкой, поражением ротоглотки, лимфатических узлов, печени и селезёнки и специфическими изменениями гемограммы. Инкубационный период заболевания - 4-6 недель.

В продромальный период инфекция проявляется болями в мышцах, утомляемостью, общим недомоганием. Затем к ним присоединяется лихорадка, боль в горле, увеличение лимфатических узлов, селезёнки и иногда печени. В некоторых случаях появляется сыпь на руках и туловище.

Симптомы сохраняются 2-4 недели. У детей инфекция часто протекает бессимптомно. Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:

1. Выздоровление.
2. Бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция.
3. Хроническая рецидивирующая инфекция:

а) хроническая активная инфекция (сохранение симптомов инфекционного мононуклеоза более 6 месяцев);

б) генерализованная форма (возможно поражение нервной системы (энцефалит, полинейропатии, менингит), других внутренних органов (миокардит, гломерулонефрит, лимфоцитарная интерстициальная пневмония, гепатит);

в) гемофагоцитарный синдром, ассоциированный с ВЭБ инфекцией;

г) стертые или атипичные формы (длительный субфебрилитет неясного генеза, клиника вторичного иммунодефицита - рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто - микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, фурункулез и т.д.);

д) развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса (множественные поликлональные лимфомы, назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистых ротовой полости, рак желудка и кишечника и др.);

е) развитие аутоиммунных процессов (СКВ, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена и др.);

ж) вирус Эпшейна-Барр может играть важную роль в возникновении синдрома хронической усталости.

Прогноз для больного с острой инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, зависит от наличия и степени выраженности иммунной дисфункции, генетической предрасположенности к ВЭБ-ассоциированным заболеваниям, а также от влияния внешних факторов (стресс, инфекции, операционные вмешательства, неблагоприятное воздействие окружающей среды), повреждающих иммунную систему.

У иммунокомпетентных пациентов инфицированные В-лимфоциты находятся под контролем Т-лимфоцитов, поэтому, в большинстве случаев, при реактивации инфекции протекание заболевания остается в субклинической форме. У пациентов со СПИДом клонирование непогибающих В-лифоцитов может вызывать развитие лимфомы.

Лабораторная диагностика основывается на определении серологических маркеров инфекции и выявлении методом ПЦР вируса в различных биологических жидкостях.

Гематологические изменения, напоминающие картину инфекционного мононуклеоза, могут наблюдаться и при цитомегаловирусной инфекции, токсоплазмозе, острых респираторных вирусных заболеваниях, ветряной оспе, кори, инфекционных гепатитах и других заболеваниях. Поэтому для дифференциальной диагностики целесообразно проведение ряда тестов. Специфическая серологическая диагностика инфекции основана на использовании комбинации тестов, выявляющих наличие IgG и IgM антител к различным белкам-антигенам вируса, что, в большинстве случаев, позволяет дифференцировать инфекцию и уточнить стадию патологического процесса.

Серологическая диагностика

Гетерофильные антитела к вирусу Эпштейна-Барр. Выявление гетерофильных антител является одним из критериев диагностики инфекционного мононуклеоза. Они относятся к классу иммуноглобулинов М (IgM) и появляются в течение 1-2-х недель от начала клинических проявлений заболевания. У 60% молодых лиц наблюдается положительный результат через 2 недели и у 90% через 4 недели от начала клинических проявлений, поэтому для диагностики инфекционного мононуклеоза необходимо проводить исследования на 1-й неделе (результат может быть отрицательным) и через 1-2 недели от начала клинических проявлений. Уровень гетерофильных антител снижается по окончании острого периода инфекционного процесса, однако их титр можно определить в течение 9 месяцев после появления клинических симптомов.

Среди детей с инфекционным мононуклеозом в возрасте до 2 лет гетерофильные антитела выявляются только у 30% больных, в возрасте 2-4 года - 75%, старше 4 лет - более чем у 90%. Концентрация гетерофильных антител не дает перекрестной реакции и не коррелирует со специфическими антителами к ЭБВ, также не существует корреляции с тяжестью течения заболевания. Результаты исследования могут быть положительными при других вирусных заболеваниях. Если гетерофильные антитела не выявляются при наличии клинических проявлений, соответствующих инфекционному мононуклеозу, необходимо проводить исследование по определению специфических к вирусу Эпштейна-Барр антител.

Вирус Эпштейна-Барр (ранние антигены, ЕА), антитела IgG.  

Определение данных антител является тестом ранней диагностики острой первичной инфекции ВЭБ. IgG антитела к раннему антигену ЭБВ появляются в острый период первичной инфекции и быстро исчезают с выздоровлением. Появляются при реактивации, отсутствуют при атипичной форме заболевания. Высокие титры антител к раннему антигену выявляют при хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции, вызванных вирусом раковых и аутоиммунных заболеваниях, иммунодефицитных состояниях.

Вирус Эпштейна-Барр (капсидный антиген, VCA), антитела IgM.

Первичная инфекция ВЭБ определяется серологически ранним появлением антител IgM VCA, которые могут появляться до клинических симптомов. Высокие тиры бывают на 1-6 неделе от начала инфекции, обычно исчезают через 1-6 мес. Этот тип антител обнаруживается также и при реактивации инфекции. Наличие VCA IgM на фоне отсутствия анти-EBNA IgG подтверждает первичную инфекцию. Длительная персистенция высоких титров этих антител характерна для хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции, опухолей, вызванных хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекцией, и аутоиммунных заболеваний, вторичных иммунодефицитных состояниях. Антитела VCA IgM обнаруживаются иногда в малом титре при отсутствии подтвержденной недавно перенесенной инфекции (например, хроническая активная инфекция ВЭБ).

Вирус Эпштейна-Барр (капсидный антиген, VCA), антитела IgG. VCA IgG могут появиться очень рано (на 1-4 неделе), достигают пика ко 2 месяцу заболевания. В начале заболевания обнаруживаются в большинстве случаев. Только у 20% пациентов выявляют 4-кратное увеличение титра при исследовании в парных сыворотках. После выздоровления VCA IgG сохраняются пожизненно. Наличие VCA IgG свидетельствует о перенесенной инфекции и о наличии иммунитета к вирусу. У детей до 7 лет антитела VCA IgG могут не выявляться. Постоянное присутствие VCA IgG в высоких титрах указывает на хроническую фазу инфекции. Отрицательный результат данного теста обычно исключает прошлую инфекцию, хотя не всегда исключает острую инфекцию, если взятие крови было произведено в раннем периоде острой фазы, когда VCA IgG находятся ещё на неопределяемом уровне. Результат единичного теста сам по себе не может служить основанием для постановки диагноза, его следует рассматривать в комплексе с клиническими наблюдениями и данными других диагностических процедур.

Вирус Эпштейна-Барр (капсидный антиген), авидность антител IgG. Исследование авидности иммуноглобулинов класса G (IgG) к вирусу Эпштейна-Барр - метод обследования, позволяющий определить степень эффективности специфического взаимодействия между молекулами антител и антигенов, скорость образования иммунного комплекса и полноту нейтрализации антигенов. Ранние вирусоспецифические IgG антитела, образующиеся при первичном инфицировании, отличаются низкой авидностью, которая возрастает в течение нескольких недель или месяцев.

Вирус Эпштейна-Барр (нуклеарный антиген, EBNA), антитела IgG. Антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна-Барр редко выявляются в острой фазе заболевания, появляются в период выздоровления (через 3-12 месяцев от начала заболевания), могут сохраняться в течении многих лет после болезни. Отсутствие антител EBNA IgG при наличии VCA IgM свидетельствует о текущей инфекции, их обнаружение после ранее негативной реакции - о существующей инфекции. Если титр антител не меняется при исследовании в динамике (в острый период и при выздоровлении) - острая инфекция, вызванная Эпштейна-Барр вирусом исключается. При реактивации Эпштейна-Барр вирусной инфекции происходит повторное увеличение титра антител EBNA IgG. У больных с бессимптомной инфекцией обнаружение EBNA IgG вместе с антителами VCA IgM и IgG используется в дифференциации ранней стадии реконвалесценции от острой фазы инфекционного мононуклеоза.

Серологические маркеры ВЭБ-инфекции:

Вирус Эпштейна-Барр (капсидный антиген, VCA), авидность антител ,

Гетерофильные антитела IgM к вирусу Эпштейна-Барр

Вирус Эпштейна-Барр (ранние антигены, ЕА), антитела IgG

Вирус Эпштейна-Барр (капсидный антиген, VCA), антитела IgM

Вирус Эпштейна-Барр (капсидный антиген, VCA), антитела IgG

Вирус Эпштейна-Барр (капсидный антиген), авидность антител IgG 

Вирус Эпштейна-Барр (нуклеарный антиген, EBNA), антитела IgG