Gena PAI-1 (polimorfism 675 4G/5G) – risc trombofilie

Informatii generale si recomandari

Inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI-1) detine un rol important in procesul fibrinolitic. Astfel, nivelurile plasmatice crescute de PAI-1 sunt responsabile de scaderea activitatii fibrinolitice si se coreleaza cu dezvoltarea trombozelor arteriale sau venoase.

Gena PAI-1 este situata pe cromozomul 7 si contine 8 introni si 9 exoni. Polimorfismul 4G/5G (deletia/insertia guanozinei in pozitia 675 a promotorului genei PAI-1) este un determinant genetic major al  nivelurilor de PAI-1. Desi prezenta alelei 4G a fost asociata cu niveluri crescute de PAI-1 studiile publicate au dat rezultate contradictorii in ceea ce priveste incidenta alelei 4G la pacientii cu tromboza venoasa profunda. Unele studii au raportat ca nu exista nici o diferenta in distributia genotipurilor 4G/5G la pacienti si subiectii de control, altele au demonstrat aceasta asociere^6;7;8;10. Pe de alta parte, unii autori au sugerat ca asocierea alelei 4G cu alte defecte trombofilice (cum ar fi factorul V Leiden, mutatia protrombinica, hiperhomocisteinemia, scaderea activitatii proteinei C sau S, niveluri crescute factor VIII) creste riscul de tromboza³.

In ceea ce priveste patologia sarcinii, potrivit unui studiu, prezenta genotipurilor 4G/4G sau 4G/5G este clinic semnificativa pentru dezvoltarea tromboembolismului venos in sarcina. Un alt studiu a aratat ca genotipul 4G/4G, statusul homozigot pentru mutatia Val34Leu a factorului XIII sau homozigotia/heterozigotia compusa pentru ambele defecte se asociaza cu pierderile de sarcina din trimestrul I, prin afectarea formarii placentei².

Un studiu publicat recent a raportat ca prezenta alelei 4G constituie un factor de risc independent pentru infarctul miocardic la pacienti tineri (≤ 45 ani), la fel ca fumatul, hipertensiunea arteriala si istoricul familial de afectiuni cardiovasculare⁴.

La pacientii cu boala coronariana prezenta genotipului 4G/4G a fost asociata cu un risc crescut de moarte subita¹.

Mai multe studii nu au reusit sa demonstreze asocierea polimorfismului cu riscul crescut de accident vascular ischemic⁹.

Specimen recoltat – sange venos⁶.

Recipient de recoltare – vacutainer ce contine EDTA ca anticoagulant⁶.

Cantitate recoltata – cat permite vacuumul⁶.

Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant⁶.

Stabilitate proba – 7 zile la 2-8ºC⁶.

Metoda – Real-time PCR (LightCycler): reactie de polimerizare in lant cu detectie in timp real a produsului PCR  acumulat, prin masurarea fluorescentei emise; la sfarsitul ciclurilor de amplificare se efectueaza genotiparea, prin analiza curbei de topire⁶.

Interpretarea rezultatelor

Pentru un pacient, se raporteaza unul din cele 3 rezultate posibile:

-genotip homozigot 5G/5G;

-genotip heterozigot 4G/5G;

-genotip homozigot 4G/4G.

Homozigotii 4G/4G  (frecventa 11% in populatia europeana) prezinta niveluri PAI-1 cu 25% mai mari fata de homozigotii 5G/5G^6;10. Niveluri de PAI-1 peste limita superioara a normalului sunt intalnite si in cazul genotipului heterozigot 4G/5G care are o frecventa de 40% in populatia europeana.

Starea de purtator al alelei 4G este asociata cu adipozitate, hipertensiune arteriala si cu un risc usor crescut de infarct miocardic⁶.

Bibliografie

1. Anvari A, Schuster E, Gottsauner-Wolf M, Wojta J, Huber K. PAI-I 4G/5G polymorphism and sudden cardiac death in patients with coronary artery disease. In Thromb Res. 2001 Jul 15;103(2):103-7.

2. Astrid Dossenbach-Glaninger, Michael van Trotsenburg et al. Plasminogen Activator Inhibitor 1 4G/5G Polymorphism and Coagulation Factor XIII Val34Leu Polymorphism: Impaired Fibrinolysis and Early Pregnancy Loss. In Clinical Chemistry. 2003; 49:1081-1086.

3. Guglielmone H., Minoldo S., Jarchum G. PAI-1 GENE 4G/5G GENOTYPE AS AN ADDITIONAL RISK FACTOR IN PATIENTS WITH THROMBOSIS: A RETROSPECTIVE COHORT STUDY. In Journal Of Thrombosis and Haemostasis, Vol.5, Supplement 1, August 2007.

4. Irma Isordia Salas et al. Association of the plasminogen activator inhibitor-1 gene 4G/5G polymorphism with ST elevation acute myocardial infarction in young patients. In Rev Esp Cardiol, 2009 Apr; 62(4): 365-72.

5. J.F. Schenk, B. Stephan, S. Zewinger, T. Speer, G. Pindur. Comparison of the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G gene polymorphism in females with venous thromboembolism during pregnancy or spontaneous abortion. In Clinical Hemorheology and Microcirculation, 2006.

6. Laborator Synevo. Referinte specifice tehnologiei de lucru utilizate 2009. Ref Type: Catalog.

7. Laboratory Corporation of America.Directory of Services and Interpretive GuidePlasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1) 4G/5G Polymorphism. www.labcorp.com 2009. Ref Type: Internet Communication

8. Sartori Maria Teresa; Danesin Cristina; Saggiorato Graziella; Tormene Daniela; Simioni Paolo; Spiezia Luca; Patrassi Giovanni Maurizio; Girolami Antonio. The PAI-1 gene 4G/5G polymorphism and deep vein

thrombosis in patients with inherited thrombophilia, In Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, Vol. 9, No. 4, 299-307 (2003).

9. Tsantes, Argirios et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis. In Blood Coagulation & Fibrinolysis: July 2007 – Volume 18 – Issue 5 – 497-504.

10. Uri Seligsohn, John H. Griffin. Hereditary Thrombophilia. In Williams Hematology. Seventh Edition. McGraw-Hill, 2006,1990.