Profil genetic de evaluare risc cancer cerebral

Profil genetic de evaluare risc cancer cerebral

Gene: AIP, NF1, NF2, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SMARCA4, SMARCB1, LZTR1, SMARCE1, TP53, VHL

 NEUROFIBROMATOZA 1

Context științific: 

Până la 10% din toate variantele patogene în gena NF1 sunt prezente sub formă de mozaicism somatic. Cea mai mare proporție de mozaicuri apare în microdeleții de tip 2 și microdeleții atipice.

Neurofibromatoza de tip 1 în mozaic (MNF – Mosaic NeuroFibromatosis) este cauzată de o modificare genetică post-zigotică în timpul dezvoltării embrionare. În funcție de momentul producerii mutației și de populația de celule afectate, se pot dezvolta tulburări de pigmentare izolate (”cafe au lait” cu sau fără efelide), neurofibroame sau neurofibroame plexiforme, fiecare apărând adesea unilateral. Dacă manifestările caracteristice NF1 sunt limitate la anumite regiuni ale corpului, aceasta se numește și NF1 segmentară. Prevalența neurofibromatozei în mozaic este estimată la 1:36.000. În neurofibromatoza de tip 1 în mozaic, mutația din gena NF1, fie nu este detectabilă în ADN-ul din leucocite, fie este detectabilă numai în cantități mici (< 5%). Pentru tulburările de pigmentare izolate, modificarea genetică poate fi detectată în culturile de melanocite din regiunea afectată. În neurofibroamele izolate, o alterare genetică poate fi detectată numai în celulele Schwann din tumora respectivă și, eventual, în pielea de la nivelul regiunii respective.

Variante patogene intronice și variante patogene în regiunile reglatoare ale genei, reprezintă 1-3% din toate mutațiile raportate în gena NF1. Variantele din regiunile non-codante ar putea fi detectate prin secvențierea de nouă generație (NGS- Next Generation Sequencing) a întreagii gene NF1 și prin teste ARN, deși aceste analize nu fac parte, în prezent, din protocolul de diagnostic de rutină.

Pregătire pacient – nu este necesara pregatirea pacientilor.

Specimen recoltat – sânge venos.

Recipient de recoltare – vacutainer cu EDTA, capac mov.

Cantitatea recoltată – 5 ml.

Stabilitate probă: 72 ore, 2-8°C.

Formular consimțământ

Referințe: 

Lara-Corrales et al. 2017, J Cutan Med Surg 21:379 / Kehrer-Sawatzki et al. 2017, Hum Genet 136:349 / García-Romero et al. 2016, Pediatr Dermatol 33:9 / Evans et al. 2016, EBioMedicine 7:212 / Soares Cunha et al. 2016, Genes 7:133 / Svaasand et al. 2015, Hered Genet Curr Res 4:3 / Sabbagh et al. 2013, Hum. Mutat 34:1510 / Garcia-Linares et al. 2011, Hum Mutat 32:78 / Messiaen et al. 2011, Hum Mutat 32:213 / De Schepper et al. 2008, J Invest Dermatol 128:1050 / Maertens et al. 2007, Am J Hum Genet 81:243 / Consoli et al. 2005, J Invest Dermatol 125:463

SINDROMUL VON HIPPEL-LINDAU

Context științific:

Sindromul Von Hippel-Lindau (sindromul VHL) este o afecțiune tumorală ereditară rară (prevalență 1:50.000), asociată cu dezvoltarea de tumori în majoritate benigne. Persoanele afectate dezvoltă, în principal, hemangioame sau hemangioblastoame la nivelul retinei sau al sistemului nervos central (SNC). În plus, pacienții sunt diagnosticați cu chisturi renale și/sau pancreatice, carcinoame reno-celulare, feocromocitoame, tumori neuroendocrine (NET) sau tumori ale sacului endolimfatic (ELST)

VHL este cauzat de variante patogene în gena supresor tumoral VHL. Gena VHL este localizată pe cromozomul 3, constă din trei exoni și codifică proteina VHL (pVHL), care face parte dintr-un complex proteic ce joacă un rol important în reglarea expresiei genelor ca răspuns la oxigen.

Mutații germinale în gena VHL nu determină direct degenerarea. Diviziunea celulară anormală și degenerarea celulelor afectate, se produc doar după eșecul celei de-a doua alele VHL (alela normală, wild-type), ca urmare a prezenței unor variante somatice spontane (ipoteza „two-hit” a lui Knudson). Cu toate acestea, se estimează că penetranța variantelor VHL patogene este de aproape 100% până la vârsta de 65 de ani.

Fenotipic, se poate face o distincție între VHL de tip I și VHL de tip II: VHL de tip I se caracterizează prin prezența hemangioamelor la nivelul retinei și/sau al SNC, a carcinoamelor reno-celulare și/sau a tumorilor neuroendocrine. Cu toate acestea, riscul pentru feocromocitoame este foarte mic.  VHL de tip I este asociat cu variante cu sens greșit (missense) sau cu deleții ale unor segmente genice mai mari. Prin contrast, VHL de tip II prezintă un risc foarte mare de dezvoltare a  feocromocitoamelor, iar variantele cu sens greșit sunt adesea detectate în VHL la persoanele afectate.

Variantele homozigote sau heterozigote compuse pot cauza o formă rară de eritrocitoză familială (policitemia Chuvash). În aceste cazuri se observă un număr crescut de eritrocite și un nivel ridicat de eritropoietină serică, cu conținut normal de oxigen în țesuturi.

Dacă se detectează o variantă cauzală, se recomandă un program preventiv sistematizat, constând dintr-un examen clinic general, un examen oftalmologic și o determinare a catecolaminei, precum și examinări RMN ale capului, coloanei vertebrale și abdomenului. Există un risc de 50% ca descendenții să moștenească varianta. Copiii purtătorilor ar trebui să fie testați țintit pentru varianta familială identificată înainte de vârsta de 5 ani și, dacă varianta este detectată, ar trebui să participe la programul de screening de la vârsta de 5 ani. În condițiile identificării unei variante famialiale patogene, se recomandă testarea geneticaă (predictivă) a membrilor familiei cu risc crescut.

Referințe:

Dwyer et Tu et al. 2017, Am J Neuroradiol 38:469 / Lanikova et al. 2016, Blood 121:3918 / Ben‑Skowronek et Kozaczuk 2015, Horm Res Paediatr 84:145 / Nielsen et al. 2016, J Clin Oncol 34:2172 / Heller 2011, Dtsch Arztebl 108:A-2105 / McNeill et al. 2009, Am J Med Genet A 149:2147

www.medicover-genetics.com

Genele reliefate sunt recomandate de ghidurile internaționale, inclusiv de grupurile de experți germani și/sau au fost asociate mai des cu tipuri de cancer specifice.