PSA (Antigen specific prostatic)

Informaţii generale şi recomandări pentru determinarea PSA

Antigenul specific prostatic (PSA) este un component esenţial al plasmei seminale, având o greutate moleculară de 33 kDa. Este sintetizat în celulele acinare şi în epiteliul ductal al prostatei sub controlul hormonilor androgeni (testosteron, dihidrotestosteron), după care este secretat în sistemul ductal unde atinge concentraţii mari. Se pare că PSA, prin funcția de serin-protează, are rol în liza coagulului seminal, fiind implicat astfel în fertilitatea masculină.

În mod obişnuit PSA este prezent în ser în concentraţii reduse. În cazurile în care se produce alterarea structurii microscopice a prostatei (cancer, hipertrofie prostatică benignă, prostatită acută, biopsie prostatică), PSA va difuza în stromă, de unde va ajunge în circulaţia generală, pe calea sistemului limfatic şi capilar.

În ser PSA formează complexe stabile cu α1-antichimotripsina (ACT) şi cu α2-macroglobulina. 86% din PSA circulant este reprezentat de complexul PSA-ACT, o mică porţiune de PSA este legată de α2-macroglobulină, iar restul constituie PSA nelegat (free-PSA)¹.

PSA este aproape în exclusivitate asociat cu afecţiunile prostatei, dar nu este specific pentru cancerul de prostată (CP), valori crescute fiind întâlnite şi în alte condiţii (adenomul de prostată, prostatita acută sau cronică, infarctul prostatic). În plus, aproximativ 25% din cazurile de CP prezintă la diagnostic valori PSA normale. Cu toate aceste limitări, PSA este cel mai utilizat marker în evaluarea CP, atât în scop de screening și de diagnostic, cât și de monitorizare².

CP este al 2-lea cancer ca frecvență, după cancerul pulmonar, la bărbații din întreaga lume, reprezentând aproximativ 15% din totatul cancerelor diagnosticate, cu variații geografice și rasiale foarte mari³. Deși a fost demonstrată existența unei predispoziții genetice, doar în cca 9% din cazuri CP este ereditar (familie cu cel puțin 3 rude afectate sau 2 rude ce au dezvoltat cancer de prostată la vârste <55 ani). Incidența CP este dependentă de vârstă. Deși o varietate de factori exogeni/de mediu pot avea un impact asupra progresiei CP nu există măsuri specifice de prevenție legate de dietă și stilul de viață⁴.

Screening-ul CP bazat pe testarea PSA constituie unul din subiectele cele mai controversate din urologie și oncologie. O analiză sistematică Cochrane (2013) a relevat următoarele aspecte:

• screening-ul CP a fost asociat cu creșterea numărului de cazuri de CP diagnosticate, în special a formelor localizate de boală;
• rezultatele a 5 studii prospective randomizate ce au inclus 341 000 bărbați au arătat că screening-ul CP nu a crescut rata de supraviețuire specifică sau globală a pacienților cu CP;
• screening-ul CP prezintă dezavantaje prin riscul de supradiagnosticare și de tratament excesiv;
• deși beneficiul asupra menținerii calității vieții este încă neclar screening-ul nu a fost defavorabil la nivelul populației generale⁵.

Recomandările din ghidurile internaţionale privind depistarea precoce a cancerului de prostată au variat în decursul timpului. Astfel, în 2012, U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) a recomandat să nu se mai efectueze un screening general al CP bazat pe PSA⁶. In mai 2018, USPSTF a adoptat o poziție mai puțin radicală, în sensul că screening-ul CP va fi oferit bărbaților cu vârste de 55-69 ani ce doresc un diagnostic precoce și își asumă riscurile unor investigații invazive excesive⁷.

În 2017, Asociația Europeană de Urologie (European Association of Urologists, EAU) în colaborare cu Societatea Europeană de Radioterapie și Oncologie (European Society for Radiotherapy and Oncology, ESRO) și Societatea Internațională de Oncologie Geriatrică (International Society of Geriatric Oncology, SIOG) a elaborat un ghid ce include următoarele recomandări privind screening-ul CP și utilizarea testului PSA:

• testarea PSA va fi efectuată după o consiliere adecvată a pacienților privind beneficiile/riscurile asociate;
• strategia de detectare precoce CP și intervalul de timp la care se va efectua monitorizarea va fi adaptată în funcție de riscul individual;
• testarea PSA precoce va fi oferită pe baza unei decizii informate bărbaților > 50 ani, bărbaților > 45 ani cu istoric familial de CP, celor cu valori anterioare PSA > 1 ng/mL la 40 ani, celor cu valori anterioare PSA > 2 ng/mL la 60 ani;
• vârsta la care va fi stopată testarea PSA va fi stabilită în funcție de speranța de viață și statusul de performanță al pacientului;
• valoarea PSA va fi interpretată în funcție de vârstă; ca variabilă independentă, valorile PSA au o valoare predictivă pentru CP mai mare decât tușeul rectal sau ecografia transrectală;
• la pacienţii cu valori ale PSA cuprinse între 4 şi 10 ng/mL („zona gri”) şi cu tuşeu rectal negativ se poate determinarea free-PSA din acelaşi ser și calcula raport freePSA/PSA total;. s-a dovedit că efectuarea suplimentară a acestui test reduce numărul de biopsii nenecesare⁸.

La pacienții depistați cu CP, PSA prezintă valoare discriminativă între stadiile bolii. Astfel, în formele localizate, PSA se corelează cu stadiul și gradul tumorii, în timp ce în boala metastatică, PSA atinge valori mult mai mari comparativ cu boala localizată. Valorile PSA crescute în momentul inițierii terapiei se asociază cu un risc mare de recurență⁹.

PSA deţine un rol important şi în monitorizarea cancerului de prostată în diverse etape ale acestuia: supraveghere, stabilirea opţiunii terapeutice, estimarea prognosticului şi evaluarea eficienţei tratamentului (chirurgical, hormonal). După tratamentul primar al CP localizat recăderile survin în 20-30% din cazuri, de aceea PSA va fi monitorizat de rutină la 3, 6 și 12 luni; apoi la fiecare 6 luni; după cel de-al 3-lea an PSA va fi determinat anual. După prostatectomia radicală valorile PSA detectabile la nivel scăzut și constant indică cel mai probabil prezența unui țesut prostatic restant benign, în timp PSA >  0.2 ng/mL la cel puțin 2 determinări, cu tendință de creștere reprezintă un indicator de recurență biochimică. După radioterapie valorile PSA scad lent atingând o valoare minimă după mai multe luni. Free-PSA nu oferă informaţii clinice relevante în monitorizarea cancerului de prostată, de aceea nu se recomandă utilizarea testului în acest scop^8;9.

Pregătire pacient – à jeun (pe nemâncate). Recoltarea probei de sânge trebuie efectuată dimineaţa (deoarece există mici variaţii diurne), înaintea oricărei manevre urologice (inclusiv tuşeul rectal) şi la câteva săptămâni după vindecarea unei afecţiuni inflamatorii a prostatei (prostatită)¹⁰. În cazul screening-ului CP, se recomandă ca medicul specialist urolog să efectueze o consiliere pretestare, privind riscuril/beneficiile asociate⁸.

Specimen recoltat – sânge venos¹⁰.

Recipient de recoltare – vacutainer fără anticoagulant, cu/fără gel separator¹⁰.

Prelucrare necesară după recoltare – se separă serul prin centrifugare; se lucrează serul proaspăt în maxim 2 ore; dacă acest lucru nu este posibil, serul se păstrează la 2-8°C, la -20°C sau la -70°C¹⁰.

Volum probă – minim 0.5 mL ser¹⁰.

Cauze de respingere a probei

• specimen hemolizat;
• specimen expus la temperatură ridicată;
• specimen contaminat bacterian¹⁰.

Stabilitate probă – serul separat este stabil 5 zile la  2-8°C; 6 luni la -20°C sau -70°C¹⁰.

Metodă – imunochimică cu detecţie prin electrochemilumiscenţă (ECLIA)¹⁰.

Valori de referinţă și interpretarea rezultatelor^10,11

PSA total – sunt dependente de vârstă:

<40 ani:    ≤ 1.4 ng/mL;

40-50 ani: ≤  2.0 ng/mL;

50-60 ani: ≤  3.1 ng/mL;

60-70 ani: ≤ 4.1 ng/mL;

>70 ani:    ≤  4.4 ng/mL.

Probabilitatea de a depista CP la biopsia prostatică la persoanele cu tușeu rectal negativ crește odată cu creșterea valorilor PSA total:

• PSA total < 4 ng/mL: probabilitate CP 17.1% (12.4-21.6%)
• PSA total 4-10 ng/mL: probabilitate CP 30.3% (26.8-33.8%)
• PSA total > 10 ng/mL: probabilitate CP 49.1% (42.5-55.7%)

Free-PSA: se exprimă procentual raportul dintre PSA liber detectat de analizor şi PSA total (obligatoriu cele 2 teste se efectuează din acelaşi ser!).

Interpretarea rezultatelor free-PSA% (validă numai dacă PSA total 4-10 ng/mL!):

■ Valorile free PSA < 10% indică o probabilitate de 49-65% (în funcție de vârstă) de a depista CP la biopsia prostatică

■ Valorile free PSA > 25% indică o probabilitate de 9-16% (în funcție de vârstă) de a depista CP la biopsia prostatică

Probabilitatea de a depista CP la biopsia prostatică crește odată cu vârsta și cu scăderea free PSA %:

Nu se recomandă free-PSA la pacienții aflați sub medicație anti-androgenică.

Limita de detecţie  – PSA total:   0.003 ng/mL.

–  Free-PSA : 0.01 ng/mL¹⁰.

Interpretarea rezultatelor, limite şi interferente

Un rezultat în intervalul de referință corespunzător vârstei un exclude CP¹¹.

Efectul manevrelor  urologice asupra nivelului de PSA:

• Tuşeu rectal: poate determina creşteri minore, rareori clinic semnificative.
• Masaj prostatic: poate determina creşteri minore la unii pacienţi.
• Rezecţie transuretrală: determină creşteri semnificative (recoltarea se va face după cel puţin 6 săptămâni).
• Biopsie  prostatică: determină creşteri semnificative (recoltarea se va face după cel puţin 6 săptămâni).
• Echografie: poate determina creşteri la un nrumăr mic de pacienţi.
• Cistoscopie: aparent folosirea cistoscopului flexibil nu modifică nivelul PSA, pe când folosirea cistoscopului rigid poate determina apariţia unor niveluri crescute².

Ejacularea poate determina creşteri tranzitorii ale PSA^1;2.

După tratamentul hormonal valorile PSA nu reflectă întotdeuna comportamentul tumorii. Medicaţia anti-androgenică poate genera valori scăzute de PSA, în prezenţa bolii reziduale.

• Medicamente: inhibitorii de 5-alfa reductază (Finasterida, Dutasterida) – utilizţi în tratamentul hipertrofiei de prostată, determină reducerea nivelului de PSA cu aproximativ 50% după 6 luni. Din acest motiv, pentru a interpreta o valoare izolată a PSA la o persoană tratată cu inhibitori de 5-alfa reductază timp de şase luni sau mai mult, valorile PSA ar trebui să fie dublate pentru a le compara cu valorile PSA-ului pacienţilor la care nu se administrează tratamentul. Această ajustare păstrează sensibilitatea şi specificitatea testului PSA şi îi menţine capacitatea de a depista cancerul de prostată. Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în şase luni de la întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/total rămâne constant, chiar sub influenţa inhibitorilor de 5-alfa reductază¹².
• Interferenţe analitice

Pot produce interferenţe cu unele componente ale kit-ului şi conduce la rezultate neconcludente următoarele:

– tratamentul cu biotină în doze mari (>5 mg/zi); de aceea se recomandă ca recoltarea de sânge să se facă după minimum 8 ore de la ultima administrare;

– titrurile foarte crescute de anticorpi anti-streptavidină şi anti-ruteniu;

– anticorpii monoclonali proveniţi de la şoarece administraţi la unii pacienţi în scop diagnostic sau terapeutic².

Bibliografie

1. Lothar Thomas. Tumor Markers. In Clinical Laboratory Diagnostics, 1998, 982-985.
2. Frances Fischbach. Chemistry Studies. In A Manual of Laboratory and Diagnostics Tests, 8 Ed., 2009, 410-412.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F. Cancer incidence and mortality  worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015 Mar 1;136(5):E359-86.
4. Leitzmann MF, Rohrmann S. Risk factors for the onset of prostatic cancer: age, location, and behavioral correlates. Clin Epidemiol. 2012;4:1-11.
5. Ilic D, Neuberger MM, Djulbegovic M, Dahm P. Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2013.
6. Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2012 Jul 17;157(2):120-34.
7. US Preventive Services Task Force, Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, Davidson KW, Epling JW Jr, García FAR, Gillman MW, Harper DM, Kemper AR, Krist AH, Kurth AE, Landefeld CS, Mangione CM, Owens DK, Phillips WR, Phipps MG, Pignone MP, Siu AL. Screening for Prostate Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2018 May 8;319(18):1901-1913.
8. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Briers E, Cumberbatch MG, De Santis M, Fossati N, Gross T, Henry AM, Joniau S, Lam TB, Mason, MD, Matveev VB, Moldovan PC, van den Bergh RCN, Van den Broeck T, van der Poel HG, van der Kwast TH, Rouvière O, Schoots IG, Wiegel T, Cornford P. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol. 2017 Apr;71(4):618-629.
9. Parker C, Gillessen S, Heidenreich A, Horwich A; ESMO Guidelines Committee. Cancer of the prostate: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v69-77.
10. Laborator Synevo. Referinţele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2018. Ref Type: Catalog.
11. Mayo Clinic. Mayo Medical Laboratories. Test catalog. Prostate-Specific Antigen (PSA), Total and Free, Serum. www.mayomedicallaboratories.com 2018.
12. Nicolae Calomfirescu. Diagnosticul precoce al cancerului de prostată. Conferinţa AMFB, oct. 2010.