Антитела к рецепторам глутамата (тип NMDA) в сыворотке крови

В 2005 году был описан синдром, характеризующийся шумными психическими проявлениями, нарушениями памяти, нарушением сознания и центральной гиповентиляцией у четырех молодых пациентов с тератомами яичников и с антителами к высокому антигену, экспрессированному в гиппокампе 1.

Впоследствии целевой антиген был идентифицирован как рецептор NMDA (NMDAR, способный взаимодействовать с синтетическим соединением N-метил-D-аспартат), который относится к категории ионотропных рецепторов для глутамата 1; 2.

NMDA-рецепторы являются лиганд-зависимыми ионными каналами, играющими важную роль в синаптической передаче и пластичности. Рецепторы представляют собой гетеромеры, состоящие из комбинации субъединиц GluN1 и GluN2 (ранее называвшихся NR1 и NR2), которые связывают глицин и глутамат соответственно. Чрезмерная активность NMDA-рецепторов была предложена как механизм, участвующий в эпилепсии, деменции и низкой активности, в то время как низкая активность вызывает симптомы шизофрении 3.

Состояние, называемое «энцефалитом против NMDAR», связанное с антителами, направленными против субъединицы GluN1 (NR1) рецептора NMDA, было диагностировано у пациентов всех возрастов, но чаще у молодых людей и детей с тератомами или без них. Эпидемиологические исследования показывают, что это расстройство является наиболее распространенной причиной аутоиммунного энцефалита после острого демиелинизирующего энцефаломиелита (ADEM) 1.

Поскольку NMDA-рецепторы преобладают в лимбической системе и гиппокампе, у пациентов развиваются симптомы и признаки лимбического энцефалита с кратковременными нарушениями памяти, галлюцинациями, раздражительностью, возбуждением, нарушениями сна и судорогами 4.

Клинические проявления обычно развиваются в несколько этапов. Вскоре после продромальной фазы с симптомами, похожими на грипп, у пациентов развиваются расстройства поведения, психозы и кататонии, к которым добавляются эпилептические припадки, расстройства памяти, дискинезия, проблемы с речью, вегетативные расстройства и расстройства дыхания. Зачастую из-за психотического расстройства пострадавшие вначале госпитализируются в психиатрическую службу, подозреваемую в злоупотреблении наркотиками. У детей поведенческие расстройства менее специфичны и включают приступы гнева и гиперактивности; неврологические симптомы часто представлены эпилептическими припадками и дистонией, которые могут быть начальными проявлениями заболевания 1; 2.

Синдром подобен фенотипам, возникающим в результате снижения уровня и функциональности NMDA-рецепторов вследствие генетических или фармакологических причин. Эксперименты, в которых антитела пациентов добавлялись к культурам нейронов гиппокампа или вливались в гиппокамп грызунов, показали опосредованную антителами интернализацию рецептора NMDA и изменили механизмы синаптической пластичности 1.

Состояние преимущественно встречается у женщин (80% случаев); приблизительно у 50% женщин с энцефалитом против NMDAR наблюдается тератома яичников, поэтому для выявления этого типа опухоли необходимы МРТ, КТ, трансвагинальное УЗИ. Только у 2% пораженных женщин могут быть другие типы новообразований: аденокарцинома молочной железы, нейроэндокринные опухоли яичников, стромальные опухоли половых связок, солидная псевдопапиллярная опухоль поджелудочной железы, нейробластома, лимфома Ходжкина. Основные опухоли были зарегистрированы у 5% больных: опухоли зародышевых клеток яичка или мелкоклеточный рак легких (SCLC) 2. У большинства детей с энцефалитом против NMDAR опухолевый процесс отсутствует, однако у некоторых пациентов (обычно в возрасте> 12 лет) наблюдается тератома, которая чаще всего выявляется в фазе выздоровления после энцефалита 5.

Из-за разнообразия клинических симптомов, описанных у этих пациентов, дифференциальный диагноз энцефалита против NMDAR проводится с несколькими типами заболеваний: вирусный энцефалит, токсические или метаболические заболевания, аутоиммунные заболевания с психоневрологическими проявлениями, другие типы аутоиммунного энцефалита и у детей с шизофренией. раннее начало, поздний аутизм и дезинтегративное расстройство детства6.

У пациентов с энцефалитом против NMDAR магнитно-резонансная томография (МРТ) является нормальной в 50% случаев, в противном случае гиперсигнал может наблюдаться в T2 или FLAIR в кортикальных или подкорковых областях. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) является аномальной у большинства пациентов, обычно указывает на медленную дельта-тета-активность, дезорганизованную, неспецифическую, очаговую или диффузную, по которой эпилептиформные выделения иногда перекрываются. Исследование спинномозговой жидкости указывает на умеренный плеоцитоз с преобладанием лимфоцитов, протеинурией и наличием олигоклональных полос в ~ 60% случаев. У большинства пациентов происходит интратекальный синтез антител против NMDAR. Таким образом, демонстрация специфических антител в образцах спинномозговой жидкостии / или сыворотки подтверждает диагноз энцефалита против NMDAR6.

Хотя болезнь потенциально смертельна, состояние пациентов обычно улучшается после иммунотерапии и длительного ухода в отделениях интенсивной терапии, в которых участвует многопрофильная бригада 1. Таким образом, 75% пациентов с энцефалитом против NMDAR полностью выздоравливают или имеют легкие последствия; остальные имеют тяжелую инвалидность или смерть. Лечение болезней направлено на иммунотерапию, а также на выявление и удаление возможных ассоциированных опухолей. В редких случаях неврологический ответ начинается быстро после удаления опухоли, предполагая, что это иммуноопосредованная нейрональная дисфункция («анестезирующее» действие антител на NMDAR - обратимое, зависящее от титра снижение синаптических NMDA-рецепторов через механизм сшивания и интернализации), а не необратимое вырождение. Тем не менее, приблизительно 80% пациентов с ассоциированным с опухолью анти-NMDAR-энцефалитом имеют благоприятный ответ после удаления опухоли и иммунотерапии первой линии (кортикостероидная терапия, внутривенные иммуноглобулины, плазмаферез). С другой стороны, только 48% пациентов без опухолей или с поздним диагнозом благоприятно реагируют на первую линию иммунотерапии, требующую второй линии лечения (ритуксимаб, циклофосфамид или оба). Поскольку рецидивы возникают у 20-25% пациентов, особенно без тератомы, рекомендуется продолжать иммуносупрессию (микофенолят мофетил или азатиоприн) в течение не менее одного года после завершения первоначального иммуносупрессивного лечения 7; 8.

В заключение, анти-NMDAR-энцефалит является иммуно-опосредованным, часто паранеопластическим, излечимым состоянием, которое можно диагностировать серологически 3. Рекомендуется проводить анализ антител как в сыворотке, так и в спинномозговой жидкости, чтобы сравнить титр антител во время прогрессирования заболевания и контролировать эффекты терапии 7.

Рекомендации по определению антиглутаматного рецептора (тип NMDA) в сыворотке и спинномозговой жидкости:

• оценка недавно возникшей энцефалопатии, исключая инфекционные, токсические и метаболические причины, которые связаны с одним или несколькими из следующих симптомов: спутанность сознания, психоз, делирий, ухудшение памяти, галлюцинации, непроизвольные движения, судороги или гиповентиляции;
• оценка лимбического энцефалита;
• при наличии подозрения на паранеопластический неврологический синдром, чтобы обеспечить руководство по локализации основной опухоли;
• исследование энцефалопатии, недавно установленной, в начале или во время введения противоопухолевой химиотерапии, которая не может быть объяснена метастазами или токсическими эффектами лекарств 2.

Подготовка пациента - специальная подготовка не требуется 9.
Материал- а) венозная кровь; б) спинномозговая жидкость (получаемый при люмбальной пункции) 9.
Транспортная среда, пробирка- а) вакутейнер без антикоагулянта, с / без разделительного геля, б) стерильная пробирка 9.
Необходимая обработка после сбора материала- - а) сыворотка отделяется центрифугированием 9.
Объем образца - а) минимум 1 мл сыворотки; б) минимум 1 мл спинномозговой жидкости 2.
Причины отказа от пробы
• сильно гемолизированная сыворотка;
• интенсивная липемическая сыворотка;
• иктерическая сыворотка 2; 9.
Стабильность образца - 14 дней при 2-80 ° C для сыворотки и спинномозговой жидкости 9.
Метод - непрямая иммунофлюоресценция 1.

Референтные значения и интерпретация результатов

Антитела против NMDAR в сыворотке: отрицательные.

Для антител против NMDAR в спинномозговой жидкости результаты представлены в виде титра.
<1:10: отрицательный 9.

Получение положительного результата подтверждает диагноз аутоиммунного энцефалита, опосредованного анти-NMDAR, и требует дальнейших исследований для выявления возможной основной опухоли.

Антитела против NMDAR не обнаружены у здоровых людей 2.

Пределы и интерференция

Отрицательный результат не исключает наличия аутоиммунной энцефалопатии или опухоли 2

Библиография
1. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, Honig LS, Benseler SM, Kawachi I, Martinez-Hernandez E, Aguilar E, Gresa-Arribas N, Ryan-Florance N, Torrents A, Saiz A, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Graus F, Dalmau J. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol. 2013 Feb;12(2):157-65.
2. Mayo Medical Laboratories. Test Catalog: NMDA-Receptor Antibody by CBA, Serum. www.mayomedicallaboratories.com. Ref Type: Internet Communication.
3. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, Dessain SK, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Lynch DR. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies.Lancet Neurol. 2008 Dec;7(12):1091-8.
4. Punja M, Pomerleau AC, Devlin JJ, Morgan BW, Schier JG, Schwartz MD. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (anti-NMDAR) encephalitis: an etiology worth considering in the differential diagnosis of delirium. Clin Toxicol (Phila). 2013 Sep-Oct;51(8):794-7.
5. Armangue T, Titulaer MJ, Málaga I, Bataller L, Gabilondo I, Graus F, Dalmau J; Spanish Anti-N-methyl-D-Aspartate Receptor (NMDAR) Encephalitis Work Group. Pediatric anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis-clinical analysis and novel findings in a series of 20 patients.J Pediatr. 2013 Apr;162(4):850-856.
6. Kaiser MS, Dalmau J. Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Psychiatry. Curr Psychiatry Rev. 2011; 7(3): 189-193
7. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol. 2011 Jan;10(1):63-74.
8. Попеску Н.А. Энцефалит с антителами против NMDA-рецепторов. Академическая медицина, июнь 2011.
9. Лаборатория Synevo. Конкретные ссылки на технологии работы использованы 2014. Ref Type: Catalog