Диффузный наследственный рак желудка – мутации CDH1

Рак желудка является четвертым наиболее распространенным раком и второй по значимости причиной смертности от рака во всем мире: ежегодно умирает около 700 000 человек.

До 90% случаев рака желудка являются спорадическими, причем важную причинную роль играют определенные факторы окружающей среды, такие как диета и инфекция Helicobacter pylori. Спорадические опухоли желудка развиваются в процессе, включающем несколько стадий, в которых хронический гастрит приводит к атрофии, затем к кишечной метаплазии и в конечном итоге к дисплазии; Опухоли, как правило, экзофитные, часто язвенные и расположены в дистальной части желудка.

Оставшиеся 10% пациентов с опухолями желудка имеют семейные формы, и 3% из них передаются аутосомно преимущественно с повышенной пенетрантностью. Наследственный рак желудка имеет тенденцию иметь диффузный характер роста с плохо дифференцированными клетками, которые проникают через слизистую оболочку желудочной стенки и вызывают ее утолщение (пластиковая линия), не образуя отчетливую массу и не представляя предшественников гистологических повреждений. Поскольку клетки содержат муцин, а ядро ​​расположено эксцентрично, их часто называют клетками «уплотнительного кольца». Рак желудка был связан с несколькими наследственными синдромами предрасположенности к раку, такими как неполипозный наследственный колоректальный рак (синдром NHPCC / Lynch), семейный аденоматозный полипоз, синдром Peutz-Jeghers и наследственный рак желудка (HDGC) 1; 6.

Наследственный диффузный рак желудка - это наследственный аутосомно-доминантный синдром, который вызывает повышенную восприимчивость к диффузному раку желудка, причем у 30-50% пациентов наблюдаются инактивирующие мутации в гене, кодирующем кадгерин E, CDH1. Исследования, проведенные до настоящего времени, показали, что к 80-летнему возрасту диффузного рака желудка у людей с мутациями CDH1 совокупный риск составляет около 67% для мужчин и 83% для женщин. Кроме того, женщины имеют 20-40% риск развития лобулярного рака молочной железы. Средний возраст возникновения диффузного наследственного рака желудка составляет 38 лет, в диапазоне от 14 до 69 лет. Большинство раковых заболеваний встречаются в возрасте до 40 лет. Возраст начала также варьируется между семьями и внутри одной семьи.
Заболеваемость раком желудка показывает значительные различия на международном уровне. Частота выше в Японии (80 случаев на 100 000) и в Восточной Азии, а также в Восточной Европе и некоторых частях Латинской Америки. Хотя заболеваемость раком желудка выше в Японии и Китае, большинство мутаций в гене CDH1 были обнаружены в европейских популяциях.

Мутации в гене CDH1 также связаны с опухолями желудка - молочной железы и, возможно, колоректального долькового рака. Следует отметить, однако, что две трети семей HDGC, о которых сообщалось на сегодняшний день, не имеют мутаций CDH1 зародышевой линии. Это открытие частично отражает внутренние ограничения, связанные с современными методами обнаружения, но также предполагает существование других генов, которые могут вызывать HDGC1;

Ген cadherin E, названный CDH1 (Cadherin 1), был клонирован в 1995 году Berx et al., Расположен на хромосоме 16q22.1 и имеет 16 экзонов. На сегодняшний день зарегистрировано около 100 мутаций в семьях с CGDE. Наиболее распространенными типами мутаций являются вставки и небольшие делеции, представляющие около 35% (1003C> T, 1901C> T и 1137G> A), нонсенс-мутации (16%) и экзонные делеции (5%). В дополнение к этим основным мутациям, два других варианта, -160 C → A и 163 + 37235G> A, были связаны с повышенным риском HDGC, хотя эти генетические нарушения редко участвуют в агрегации семейства. Не существует специфической области, подверженной мутациям, они распределены по всей длине гена, а также нет корреляции между фенотипом и типом мутаций CDH1.

Ген кодирует предшественник кадгерина Е, полипептид 135 кДа. Он быстро обрабатывается для формирования зрелой формы 120 кДа, которая играет ключевую роль в поддержании нормальной архитектуры эпителиальной ткани. Кадерин Е является членом семейства кадгеринов, трансмембранных гликопротеинов. Фактически, этот белок является трансмембранным гомодимером, который опосредует кальций-зависимое взаимодействие клетка-клетка, что важно для установления и поддержания полярности эпителиальных клеток. Активность белка в клеточной адгезии зависит от его связи с актином цитоскелета через белки, называемые катенинами (α-, β- и γ-) 2; 4; 5.

Многие карциномы человека (кожа, голова и шея, грудь, легкие, щитовидная железа, желудок, толстая кишка и яичники) имеют пониженную экспрессию кадгерина Е по сравнению с нормальными клетками. Причинный эффект между потерей экспрессии кадгерина E и онкогенезом был продемонстрирован с использованием клеточных линий карциномы и трансгенных моделей. Исследования подтверждают важную роль комплекса кадгерин Е / катенин как в подавлении инвазии и метастазирования, так и в подавлении пролиферации. Потеря экспрессии кадгерина Е может наблюдаться при большинстве диффузных раков желудка и лобулярных опухолей молочной железы, но экспрессия обычно нормальна при спорадическом раке желудка, кишечника и протоков молочной железы.

Симптомы заболевания на ранних стадиях неспецифичны, и когда они присутствуют, они, как правило, игнорируются как пострадавшими, так и врачами. Когда появляются симптомы, пациенты находятся на поздней стадии заболевания. К ним относятся боли в животе, тошнота, рвота, дисфагия, сытость после приема пищи, потеря аппетита и потеря веса. Позднее при раке желудка может наблюдаться ощутимая масса. Метастазы вызывают гепатомегалию, желтуху, асцит, кожные узелки и переломы.
В случае раннего диффузного рака желудка, т. Е. До проникновения в стенку желудка, пятилетняя выживаемость может превышать 90%. Но если диагноз поставлен на поздней стадии, выживаемость через пять лет уменьшается до менее чем 20% 4.

Генетическое тестирование бессимптомных взрослых с риском развития HDGC проводится только у людей, которые имеют близкого родственника с мутацией CDH1, вызывающей заболевание, и обычно включает в себя предтестовые интервью, в которых требуются причины теста, обсуждаются индивидуальные знания пациента. об этой форме заболевания и возможном влиянии результатов положительных или отрицательных тестов4.

Исследование, проведенное Brooks-Wilson и др. На 42 семьях с HGGC, установило несколько критериев, которые следует учитывать при предложении генетического тестирования. Эти пересмотренные критерии заменяют критерии, ранее установленные Международным консорциумом по раку желудка (IGCLC), и применимы в Северной Америке, северной Европе и других регионах с низкой частотой возникновения опухолей желудка, но не действительны в регионах с высокой заболеваемостью, таких как Япония и Корея.

Шесть критериев:

1. Два или более случаев рака желудка в семье, где хотя бы один диффузный рак желудка диагностирован в возрасте до 50 лет.
2. Три или более случаев рака желудка в семье, диагностированные в любом возрасте, по крайней мере, с одним задокументированным случаем диффузного рака желудка.
3. Человеку с диагнозом диффузный рак желудка в возрасте до 45 лет.
4. У человека диагностирован как диффузный рак желудка, так и лобулярный рак молочной железы.
5. У одного члена семьи диагностирован диффузный рак желудка, а у другого - лобулярный рак молочной железы.
6. У одного члена семьи диагностирован диффузный рак желудка, а у другого - «кольцевидный» рак толстой кишки 4.

Генетическое тестирование, проведенное на людях в возрасте до 18 лет, всегда было спорным вопросом. Поскольку были проведены исследования на людях с диагнозом CGDE в возрасте до 18 лет, было предложено тестировать несовершеннолетних того же возраста с самым низким возрастом возникновения рака желудка, упомянутых в литературе. Это правило стремится максимизировать выгоды для детей, сводя к минимуму риски. В целом, запрос родителей на тестирование бессимптомных детей с высоким риском требует консультирования как родителей, так и детей4.

Пренатальная диагностика у беременных женщин с высоким риском мутации CDH1 возможна путем анализа ДНК, извлеченной из эмбриональных клеток, полученных амниоцентезом, обычно выполняемым примерно через 15-18 недель беременности, или биопсией ворсин хориона, примерно через 10-12 недель гестации. Вызывающие заболевание мутации должны быть выявлены до пренатального тестирования у затронутого члена семьи4.

Собранный образец - венозная кровь3.
Контейнер для сбора - вакуумный контейнер, содержащий ЭДТА в качестве антикоагулянта3.
Собранное количество - 5 мл крови3.
Причины отторжения образца - использование гепарина в качестве антикоагулянта; коагулированные или гемолизированные образцы3.
Стабильность образца - 7 дней при 2-8ºC3.
Метод - секвенирование всех экзонов гена CDH13.

Отчетность и интерпретация результатов

Мутации, обнаруженные в гене CDH1 и соответствующем генотипе 3, будут переданы.

HDGC является аутосомно-доминантным путем. Каждый ребенок человека с диффузным раком желудка имеет 50% риск наследования мутации CDH1.
У большинства людей с мутацией CDH1, предрасполагающих к диффузному раку желудка, он наследуется от одного из родителей. Возможно, что родитель, от которого унаследована мутация, не заболел из-за неполного проникновения. О мутациях de novo не сообщалось.

Риск родных братьев зависит от генетического статуса родителей. Если родитель затронут или имеет мутацию CDH1, риск его передачи детям составляет 50%.
Из-за увеличения проникновения вызывающих заболевание мутаций CDH1 бессимптомные индивидуумы, несущие эти мутации, будут включены в программу первичной профилактики или периодического эндоскопического мониторинга. Поскольку последующее эндоскопическое наблюдение неэффективно при раннем выявлении HDGC, лучшая профилактическая мера - полная профилактическая гастрэктомия. В нескольких случаях бессимптомных лиц с мутациями CDH1, которым была выполнена общая профилактическая гастрэктомия, резецированный желудок показал небольшие очаги диффузного рака желудка, которые не были обнаружены при эндоскопии при гистопатологическом исследовании; в этих ситуациях гастрэктомия была лечебной, а не профилактической.

Операция рекомендуется для носителей мутаций CDH1 в возрасте на 5 лет моложе, чем у самого молодого человека, страдающего от рака желудка в семье. Люди, которые не согласны с профилактической гастрэктомией, должны подвергаться мониторингу с помощью хромоэндоскопии два раза в год, а женщины должны регулярно контролироваться с помощью МРТ молочной железы.

Список используемой литературы
1. Апарна Мукерджи, Томас МакГаррити, Кевин Стейвли-О’Карролл, Франческа Руджеро и Мария Дж. Бейкер. Наследственный диффузный рак желудка: жизненно важный потенциал профилактической гастрэктомии. В Commun Oncol, 6: 41–45, 2009.
2. Ф. Грациано, Б. Хумар2 и П. Гилфорд. Роль гена E-cadherin (CDH1) в подверженности диффузному раку желудка: от лабораторных исследований до клинической практики. В Анналах онкологии 14: 1705–1713, 2003.
3. Синевская лаборатория. Конкретные ссылки на рабочую технологию, использованную в 2010 году. Тип ссылки: Каталог.
4. Pardeep Kaurah, David G Huntsman, Наследственный диффузный рак желудка, Gene Reviews, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Тип ссылки: Интернет-связь.
5. Парри Гилфорд, БостДжан Хумар, Ванесса Блэр. Наследственный диффузный рак желудка: трансляция мутаций зародышевой линии CDH1 в клиническую практику. При раке желудка 13: 1–10, 2010.
6. Робин М. Cisco, Джеймс М. Форд, Джеффри А. Нортон, Наследственный диффузный рак желудка, Значение генетического тестирования для скрининга и профилактической хирургии. In Cancer 2008; 113 (7 Suppl): 1850–6.