Сахарный диабет MODY 3 (HNF1A)

Одной из подгрупп диабета является "Maturity Onset Diabetes of the Young или диабет зрелого типа у молодых" (MODY), с ювенильным началом и аутосомно-доминантной передачей. Мутации шести разных генов приводят к различным клиническим картинам. Разработка методов генной инженерии позволила идентифицировать ответственные гены, что было проще, чем при диабете 1 или 2 типа, где наследственный этиологический компонент является полигенным, а также включает факторы окружающей среды. Случаи MODY могут составлять до 5% случаев, клинически интерпретируемых как диабет 1 или 2 типа. Пенетрантность дефекта высока почти во всех формах: у 80-95% гетерозигот в течение жизни разовьется диабет, и обычно поражаются несколько поколений семьи. Ребенок с одним родителем с Моди имеет 50-процентный риск быть носителем мутации.

В то время как терапевтическая цель одинакова, независимо от типа, при диабете MODY может не потребоваться введение инсулина.

Вовлеченные гены экспрессируются в бета-клетках поджелудочной железы, и их мутации приводят к нарушениям секреции инсулина. Пять генов кодируют фактор транскрипции "ядерный фактор печени „(HNF) – альфа 1(MODY 3), HNF – бета 1 (MODY 5), HNF – Альфа 4 (MODY 1),” фактор промоутера инсулина-1" (IPF-1) (MODY 4), NeuroD/бета 2 (MODY 6) и ген кодирует фермент глюкокиназу, внутриклеточный датчик поджелудочной железы для глюкозы (MODY 2).

Наиболее распространенными типами MODY являются MODY 3 (69%) и MODY 2 (14%).

В случаях MODY 3 были обнаружены множественные мутации с различными локализациями в гене HNF-альфа 1. Ген HNF-альфа 1 также экспрессируется на почечном уровне и проявляет важность для анионного обмена. У пациентов с MODY 3 наблюдается снижение реабсорбции глюкозы на почечном уровне, что приводит к снижению „почечного порога” и высокой гликозурии.

Исследования показали, что часть пациентов с гестационным диабетом является носителем мутаций HNF-альфа 1.

MODY 2 проявляется в младенчестве или взрослом возрасте, например, во время беременности, и вызывается мутацией гена глюкокиназы. В бета-клетках глюкокиназа катализирует фосфорилирование глюкозы в глюкозо-6-фосфате. На уровне печени он играет роль в хранении гликогена в постпрандиальной фазе. Было описано 130 различных мутаций, которые по-разному влияют на активность фермента. Патофизиологически обнаружено снижение накопления гликогена, повышенный глюконеогенез в печени и снижение чувствительности бета-клеток к глюкозе. Клинически это обычно легкая гипергликемия. Поскольку мутация приводит к снижению чувствительности к глюкозе, длительное истощение бета-клеток маловероятно, и не наблюдалось серьезного снижения секреции инсулина. У большинства пациентов достаточно диеты без медикаментозного лечения, а осложнения заболевания редки.

Очень редкое гомозиготное состояние мутации гена глюкокиназы проявляется в дополнение к задержке роста большого дефицита инсулина и проявляется с первых дней жизни. Показана терапия инсулином. Подтверждение диагноза диабета MODY требует специфического генетического теста1; 2;3; 4.

Рекомендации по генетическому определению диабета MODY 2 и 3 – дифференциальная диагностика с диабетом 1 и 2 типа.

Следующие характеристики предполагают возможность существования модного диабета:

- ювенильный диабет (в возрасте до 25 лет), неинсулинодепендентный;

- аутосомная передача-доминантность: минимальным критерием является наличие диабета как минимум у двух поколений, хотя обычно поражается несколько поколений;

- отсутствие специфических антител и отсутствие других аутоиммунных патологий;

- отсутствие ожирения (хотя и не критерий исключения) или метаболического синдрома;

- неонатальный диабет или явный диабет 1 типа с началом до 6 месяцев 1; 2; 3; 4.

Подготовка пациента - не требует специальной подготовки.

Собранный образец-венозная кровь.

Контейнер для сбора -vacutainer с ЭДТА в качестве антикоагулянта.

Объем образца - 5 мл.

Причины отторжения образца-использование гепарина в качестве антикоагулянта 2.

Стабильность образца - 7 дней при 2-8ºC2.

Метод-полное секвенирование 6 генов + анализ делетий/дупликаций (MLPA); для диабета MODY 3 будет полностью секвенирован ген HNF-альфа 1 + Анализ делетий/дупликаций (MLPA)2.

Интерпретация результатов

Ключевым моментом в определении формы MODY является то, что дифференциальная диагностика позволяет проводить точную терапевтическую схему; это важно, потому что люди с MODY 2 и 3 не обязательно должны лечиться инсулином. MODY 2 обычно можно контролировать с помощью диеты, а пациенты с MODY 3 обладают высокой чувствительностью к пероральным противодиабетическим препаратам4.

Границы и помехи

Шесть подтипов, выявленных на сегодняшний день, охватывают около 90% случаев, выявленных по клиническим критериям, предполагая, что все еще существуют неопознанные формы и причины 2;3;4.