Оценка риска развития рака головного мозга - генетический анализ

Генетический профиль оценки риска рак мозга

ОПУХОЛИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ / ОПУХОЛИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Гены: AIP, NF1, NF2, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SMARCA4, SMARCB1, LZTR1, SMARCE1, TP53, VHL

Нейрофиброматоз 1

Научный контекст:

До 10% всех патогенных вариантов в гене NF1 присутствуют в форме соматического мозаицизма. Наибольшая доля мозаик встречается в микроделециях типа 2 и атипичных микроделециях.

Нейрофиброматоз мозаичного типа 1 (MNF – Mosaic NeuroFibromatosis) вызывается постгиготическим генетическим изменением во время эмбрионального развития. В зависимости от времени возникновения мутации и популяции пораженных клеток могут развиться изолированные нарушения пигментации (”cafe au lait” с эфелидами или без них), нейрофибромы или плексиформные нейрофибромы, каждая из которых часто возникает в одностороннем порядке. Если характерные проявления NF1 ограничены определенными областями тела, это также называется сегментарным NF1. Распространенность нейрофиброматоза в мозаике оценивается в 1: 36 000. При нейрофиброматозе мозаичного типа 1 мутация в гене NF1 либо не обнаруживается в ДНК в лейкоцитах, либо обнаруживается только в небольших количествах (< 5%). При изолированных нарушениях пигментации генетическая модификация может быть обнаружена в культурах меланоцитов в пораженной области. При изолированных нейрофибромах генетическое изменение может быть обнаружено только в клетках Шванна в этой опухоли и, возможно, в коже на уровне этой области.

Интронные патогенные варианты и патогенные варианты в регуляторных областях гена составляют 1-3% всех зарегистрированных мутаций в гене NF1. Варианты в некодирующих областях могут быть обнаружены путем секвенирования следующего поколения (секвенирование следующего поколения NGS) между генами NF1 и с помощью анализов РНК, хотя эти анализы в настоящее время не являются частью рутинного диагностического протокола.

Подготовка пациента-подготовка пациентов не требуется.

Собранный образец-венозная кровь.

Контейнер для сбора -vacutainer с ЭДТА, фиолетовая крышка.

Собранное количество-5 мл.

Стабильность образца: 72 часа, 2-8°C.

Форма согласия

Ссылки:

Лара-Корралес и др. 2017, J Cutan Med Surg 21: 379 / Керер-Савацки и др. 2017, Hum Genet 136:349 / Гарсия-Ромеро и др. 2016, Pediatr Dermatol 33 : 9 / Evans et al. 2016, EBioMedicine 7: 212 / Soares Cunha et al. 2016, Genes 7: 133 / Svaasand et al. 2015, Hered Genet Curr Res 4 : 3 / Sabbagh et al. 2013, Хум. Переехал 34 : 1510 / Гарсия-Линарес и др. 2011, Хум переехал 32 : 78 / Мессиан и др. 2011, Хум переехал 32: 213 / de Schepper et al. 2008, J Invest Dermatol 128: 1050 / Maertens et al. 2007, Am J Hum Genet 81: 243 / Consoli et al. 2005, J Invest Dermatol 125:463

СИНДРОМ ФОН ХИППЕЛЯ-ЛИНДАУ

Научный контекст:

Синдром фон Хиппеля-Линдау (синдром VHL) - редкое наследственное опухолевое заболевание (распространенность 1:50 000), связанное с развитием преимущественно доброкачественных опухолей. У пораженных людей в основном развиваются гемангиомы или гемангиобластомы сетчатки или центральной нервной системы (ЦНС). Кроме того, у пациентов диагностируются кисты почек и / или поджелудочной железы, реноклеточный рак, феохромоцитомы, нейроэндокринные опухоли (NET) или опухоли эндолимфатического мешка (ELST)

VHL вызывается патогенными вариантами в гене супрессора опухоли VHL. Ген VHL расположен на хромосоме 3, состоит из трех экзонов и кодирует белок VHL (pVHL), который является частью белкового комплекса, который играет важную роль в регуляции экспрессии генов в ответ на кислород.

Мутации зародышевой линии в гене VHL напрямую не вызывают дегенерацию. Аномальное деление клеток и дегенерация пораженных клеток происходят только после отказа второго аллеля VHL (нормальный аллель дикого типа) в результате наличия спонтанных соматических вариантов (гипотеза Кнудсона „два удара”). Тем не менее, по оценкам, к 65 годам пенетрантность патогенных вариантов VHL составляет почти 100%.

Фенотипически можно различить VHL типа I и VHL типа II: VHL типа I характеризуется наличием гемангиом в сетчатке и/или ЦНС, реноклеточных карциномах и/или нейроэндокринных опухолях. Однако риск феохромоцитом очень мал.  VHL типа I связан с вариантами неправильного значения (missense) или с делециями более крупных сегментов генов. Напротив, VHL типа II представляет очень высокий риск развития феохромоцитом, и варианты неправильного смысла часто обнаруживаются в VHL у пораженных людей.

Гомозиготные или сложные гетерозиготные варианты могут вызывать редкую форму семейного эритроцитоза (Чувашская полицитемия). В этих случаях наблюдается повышенное количество эритроцитов и высокий уровень сывороточного эритропоэтина с нормальным содержанием кислорода в тканях.

При обнаружении причинного варианта рекомендуется систематизированная профилактическая программа, состоящая из общего клинического обследования, офтальмологического обследования и определения катехоламина, а также МРТ головы, позвоночника и живота. Существует 50% риск того, что потомство унаследует этот вариант. Дети носителей должны быть целенаправленно протестированы на семейный вариант, идентифицированный до 5 лет, и, если вариант обнаружен, они должны участвовать в программе скрининга с 5 лет. В условиях выявления патогенного фамиального варианта рекомендуется генетическое (прогностическое) тестирование членов семьи с высоким риском.