Carbamazepina

Informaţii generale şi recomandări pentru testare

In practica medicală curentă este recunoscută din ce în ce mai mult importanţa determinării periodice a nivelului în sânge al multora din medicamentele administrate, fie datorită potenţialului crescut de reacţii adverse, fie complianţei reduse a pacienţilor.

Monitorizarea terapeutică a unui medicament (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) are drept scop menţinerea concentraţiei acestuia în intervalul terapeutic, definit ca acel interval de valori ale nivelului în ser, plasmă sau sânge integral în care medicamentul respectiv îşi exercită efectele clinice cu reacţii adverse minime pentru majoritatea pacienţilor.

Conceptul de TDM se referă astfel la măsurarea concentraţiei medicamentelor pentru a optimiza şi adapta tratamentul la nivel individual (terapie personalizată). Pentru realizarea acestei ţinte terapeutice este important să se cunoască pentru medicamentele administrate date legate de:

–farmacocinetică: studiază efectele medicamentului asupra organismului (relaţia doză-efect);

–farmacodinamică: studiază efectele organismului asupra medicamentelor (absorbţie, distribuţie etc); 

–farmacogenetică: studiază modelul genetic al metabolizării medicamentelor luând în considerare variaţiile individuale. 

Pentru a obţine rezultate pentru concentraţiile medicamentoase cu utilitate clinică este important ca proba să fie recoltată în aşa numita „steady state” (stare de echilibru) în care rata de medicament ce pătrunde în organism este egală cu cea eliminată. Atunci când o doză fixă de medicament este administrată la intervale de timp regulate, acesta se va acumula în organism în cursul fazei de absorbţie până este atinsă starea de echilibru; perioada de timp necesară pentru a se ajunge la steady state depinde de  timpul de înjumătăţire al medicamentului (T_1/2), adică timpul în care concentraţia medicamentului în sânge se reduce la jumătate. La rândul său T_1/2 depinde de rata de metabolizare şi excreţie. In condiţiile unei distribuţii rapide şi uniforme a medicamentului în organism (cinetica de ordinul I), precum şi în absenţa unei doze de încărcare, este nevoie de un interval de timp echivalent cu cel puţin 5 T_1/2 pentru a obţine steady state (vezi fig. 20.3.1)^1;2;4.

  

Fig 20.3.1 Obţinerea „steady state”

Acest proces poate fi rezumat astfel:

    k

D→E             D = concentraţia medicamentului  E = forma excretată a medicamentului

                      k = constanta de dispariţie a lui D

 T_1/2 = 0.693/k

Aşa cum reiese din ecuaţie, T_1/2 este o constantă  şi nu depinde de concentraţia medicamentului. Daca T_1/2 este cunoscut se poate calcula modul de împărţire a dozelor şi intervalul de timp la care trebuie administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic.

Totuşi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetică decât cea de ordinul I, suferind mai întâi o metabolizare în ficat, urmată de o distribuţie multicompartimentală în organism (medicamentul are o anumită rată de distribuţie plasmatică  şi o rată diferită de distribuţie tisulară). In aceste cazuri timpul necesar pentru a atinge steady state poate să fie diferit de echivalentul a 5 T_1/2 .

Cu excepţia urgenţelor medicale, în cazurile în care se modifică dozele administrate şi se adaugă sau se scot medicamente asociate, se va aştepta obţinerea unei noi stări de echilibru înainte de recoltarea probei pentru monitorizarea terapeutică. Intr-un mod similar, se va aştepta aceeaşi perioadă de timp până când un medicament aflat în steady state se va elimina din organism la întreruperea administrării².

Odată atinsă starea de echilibru probele de sânge pot fi recoltate în două momente diferite:

-în momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore după administrarea unei doze orale, la 30-60 minute după o doză administrată intravenos, la 2-4 ore după o doză administrată intramuscular sau la 1-1 şi ½ ore după o doză administrată intranazal;

-în momentul nivelului minim (trough samples): imediat înaintea administrării următoarei doze; acest moment este recomandat în majoritatea cazurilor.

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este indicată în special în următoarele situaţii:

Clasele de medicamente pentru care se recomandă în mod special TDM sunt următoarele:

• glicozide cardiace: digoxin, digitoxin;
• antiaritmice:  amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina;
• antiastmatice: teofilina;
• antibiotice: aminoglicozide, vancomicina;
• antivirale: medicamentele pentru infecţia HIV, ganciclovir;
• anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin, primidona, lamotrigin;
• medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice;
• imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic, azatioprina;
• citostatice: methotrexat^1;2.

In tabelul de mai jos sunt precizate pentru anumite medicamente T_1/2, intervalul de timp necesar pentru a se ajunge la steady state, tipul de probă pentru TDM şi stabilitatea acesteia, intervalul terapeutic^1;4:

MEDICAMENT	T1/2	T până la steady state	Tip probă	Stabilitate probă	Metodă de determinare	Interval terapeutic
Digoxin	36-48 h	7-10 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	ECLIA	0.9-2 ng/mL
Amiodarona	26-107 zile	Nu se aplică	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	0.5-2 mg/L
Flecainida	12-27 ore	3-6 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	0.2-0.8 mg/L
Teofilina	7-11 ore (adult)  1-8 ore (copil)	15-55 ore (adult) 5-40 ore (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	< 1 an: 5-10 mg/L         ≥ 1 an:    8-20 mg/L
Vancomicina	3-8 ore	1-2 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	FPIA	5 – 10 µg/mL
Carbamazepin	14-47 ore (adult) 8-19 ore (copil)	7-12 zile (adult) 2-4 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	4-10 mg/L
Acid valproic	9-16 ore (adult) 7-13 ore (copil)	2-4 zile (adult) 2-4 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	CEDIA	50-100 mg/L
Topiramat	19-23 ore	5 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	1-10 mg/L
Etosuximid	50-60 ore (adult) 30 ore (copil)	8-12 zile (adult) 6-10 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	40-100 mg/L
Fenobarbital	81-117 ore (adult) 40-70 ore (copil)	17-24 zile (adult) 8-15 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	10-40 mg/L
Fenitoin	18-22 ore (adult) 7-29 ore (copil)	4-8 zile (adult) 2-5 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	<14 ani: 10-20 mg/L >14 ani: 6-14 mg/L
Gabapentin	5-7 ore (adult) 4-6 ore (copil)	1-2 zile (adult) 1-2 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	2 – 10 µg/mL
Lamotrigin	15-30 ore (adult) 30 ore (copil)	3-10 zile (adult) 3-10 zile (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	<14 ani: 5-15 mg/L >14 ani: 1-5 mg/L
Primidona	3-7 ore (adult)   4-6 ore (copil)	16-60 ore (adult) 20-30 ore (copil)	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	5-15 mg/L
Amitriptilina	8-51 ore	2-6 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	50-300 µg/L
Litiu	14-30 ore	2-7 zile	Ser	8 ore la temperatura  camerei; 24 ore la 2-8°C; 6 luni la -18°C	ISE	Mania acuta: 0.6-1.2 mmol/L. • Protecţie impotriva viitoarelor episoade la pacienţii cu afecţiune bipolara: 0.8-1.0 mmol/L. • Depresie: 0.5- 1.5 mmol/L
Clomipramin	12-36 ore	3 săptămâni	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	90-250 µg/L
Clozapina	4-66 ore	Nu se aplica	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	350-600 µg/L
Olanzapin	21-54 ore (adult ≤65 ani) 32-81 ore (adult >65 ani)	7 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	10-80 µg/L
Doxepin	8-25 ore	2.5-5 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	20-150 µg/L
Imipramin	6-20 ore	2-5 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	45-150 µg/L
Maprotilin	36-105 ore	14 zile	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	125-200 µg/L
Trimipramin	16-39 ore	Nu se aplica	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	150-350 µg/L
Haloperidol	41-41 ore (lactat); 14-28 zile (decanoat)	3-9 zile (lactat); nu se aplica	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	5-16 µg/L
Risperidon	3 ore (fast metabolizerrisperidon); 21 ore (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon); 20 ore (slow metabolizerrisperidon); 30 ore (slow metabolizer9-hidroxi-risperidon)	1 zi (fast metabolizerrisperidon); 5-6 zile  (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon); 5 zile (slow metabolizerrisperidon); nu se aplica (slow metabolizer9-hidroxi-risperidon)	Ser	7 zile la 2-8°C	LC-MS/MS	10-120 µg/L
Ciclosporina A	6-27 ore	2-6 zile	Sânge EDTA	5 zile la -20°C	LC-MS/MS	Intervalul terapeutic variază în funcţie de tipul transplantului şi perioada de timp de la transplant. Pentru afecţiuni dermatologice şi reumatologice:<100 µg/L Pentru sindrom nefrotic: 60-160 µg/L
Tacrolimus	4-35 ore (adult); 4-12 ore (copil)	2-6 zile (adult); nu se aplică la copil	Sânge EDTA	5 zile la -20°C	LC-MS/MS	– în primele 2 luni de la transplant: 15-20 µg/L – după 2 luni de la transplant: 8-15 µg/L
Sirolimus	46-78 ore	5-7 zile	Sânge EDTA	5 zile la -20°C	LC-MS/MS	4-20 µg/L
Acid micofenolic	8-18 ore (adult); variabil la copil	Nu se aplică	Ser	7 zile la 2-8°C	HPLC	1-3.5 µg/mL
Methotrexat	Cinetica bifazică	–	Ser	7 zile la 2-8°C protejat de lumină	FPIA	Se asociază cu un risc crescut de toxicitate: – valorile > 5-10  µmol/L la 24h de la admistrare; – valorile > 0.5-1  µmol/L la 48h de la administrare; – valorile > 0.2  µmol/L la 72h de la administrare

ECLIA = metoda imunochimică cu detecţie prin chemiluminiscenţă

HPLC = cromatografie de lichide sub înaltă presiune

LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplată cu spectrometrie de masă

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimică cu detecţie prin fluorescentă polarizată)

CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatică care utilizează tehnologia ADN-ului recombinant)

ISE = ion selective electrode (metoda potenţiometrică)

Anticonvulsivante

Sunt medicamente utile în tratamentul epilepsiei, în special pentru crizele grand mal, petit mal, psihomotorii, precum şi în unele afecţiuni cum ar fi tic douloureux (nevralgia de trigemen). Deşi mecanismul de acţiune al acestor medicamente nu a fost elucidat, se pare că toate, posibil cu excepţia fenobarbitalului, blochează influxul de sodiu în neuronii a căror membrană este afectată. In plus, unele medicamente şi în special fenitoinul blochează de asemenea influxul secundar de calciu în aceste celule. Fenobarbitalul şi, posibil, fenitoinul stabilizează membrana neuronilor afectaţi.

Multe din anticonvulsivante exercită efect asupra convulsiilor grand mal, însă sunt ineficace asupra celor de tip petit mal. Doar etosuximidul şi acidul valproic au un efect terpeutic în aceste condiţii.

In concluzie, deşi mecanismul de acţiune al anticonvulsivantelor pare să fie similar, acestea diferă în ceea ce priveşte specificitatea².

Carbamazepin este un medicament utilizat în controlul crizelor convulsive parţiale, atât cu simptome de lob temporal cât şi psihomotorii, crizelor tonico-clonice generalizate, precum şi ca analgezic în nevralgiile de trigemen.

Iniţial, carbamazepina se administrează în doze de 400 mg/zi la adult şi de 200 mg/zi la copil, după care se creşte progresiv până la obţinerea steady state (maxim 1200 mg/zi la adult şi 1000 mg/zi la copil).

Carbamazepina are un volum de distribuţie de 1.4 L/kg şi se leagă în proporţie de 75% de proteinele plasmatice.

10,11-carbamazepin epoxid (CBZ 10-11) este un metabolit activ care reprezintă principala formă a medicamentului la copil, cu un volum de distribuţie de 1.1 L/kg. Intervalul terapeutic pentru acest metabolit este de 0.2-2 mg/L.

Anemia aplastică şi agranulocitoza sunt reacţii adverse rare; toxicitatea asociată cu supradozarea carbamazepinei apare la niveluri serice >12 mg/L şi se caracterizează iniţial prin respiraţie neregulată, excitabilitate musculară şi hiperreflexie urmate de hiporeflexie, tahicardie, hipotensiune şi alterarea stării de conştienţă până la comă³.

 

Bibliografie