Page 341 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

regiunilor “pre-core” şi „core promoter”.
Cea mai frecventă mutaţie „pre-core” este G1896A (mutaţie punctiformă în nucleotida 1896). Aceasta
converteşte triptofanul din poziţia 28 a regiunii „pre-core” într-un stop codon, blocând producţia de
AgHBe. Această mutaţie este întâlnită cel mai frecvent la VHB genotip D, mai rar la genotipurile B,
C, E. Studii longitudinale au arătat că mutaţia G1896A apare frecvent în perioada seroconversiei
AgHBe. Probabil, scăderea consecutivă a producţiei de AgHBe poate fi mecanismul prin care virusul
se sustrage recunoaşterii imune, ceea ce ar facilita chiar persistenţa sa. Astfel, AgHBe poate funcţiona
atât ca tolerogen, cât şi ca imunogen, depinzând de momentul infecţiei cu HBV. Aceste variante par a
fi asociate cu un risc scăzut de carcinom hepatocelular.
Cea mai frecventă variantă mutantă „core promoter” este de fapt o mutaţie duală: A1762T şi G1764A.
Au mai fost descrise şi alte mutaţii, dar de obicei acestea sunt în asociaţie cu A1762T + G1764A (în
poziţiile 1753-1757, 1766, 1768). Mutaţiile regiunii „core promoter” scad sinteza de ARN pre-core şi,
implicit, de AgHBe. Variantele de tip „core promoter” pot fi găsite la toate genotipurile HBV, cel mai
adesea la genotipul C. Aceste mutaţii tind să fie selectate într-un stadiu mai incipient al infecţiei cu
VHB şi să preceadă seroconversia AgHBe. S-au raportat asocieri ale mutaţiilor „core promoter” cu
hepatita fulminantă, cu boală cronică avansată sau cu activitate înaltă şi, uneori, cu riscul de carcinom
hepatocelular.
Studii clinice recente au arătat că supresia virală în urma tratamentului cu analogi nucleozidici şi
nucleotidici este similară la pacienţii AgHBe pozitivi şi la cei AgHBe negativi, ceea ce indică faptul
că mutaţiile pre-core şi core-promoter nu influenţează nici răspunsul şi nici rezistenţa la aceşti agenţi
antivirali .
3
Mutantele HBV asociate cu rezistenţa la tratamentul antiviral cu analogi nucleozidici şi
nucleotidici – mutaţii la nivelul genei P
Aceste variante mutante rezistente la tratamentul antiviral cu analogi nucleozidici şi nucleotidici sunt
selectate în cursul tratamentului cu astfel de analogi, deoarece mutaţia însăşi le conferă avantaj de
supravieţuire faţă de variantele sălbatice. Analogii nucleozidici şi nucleotidici au ca mecanism principal
de acţiune blocarea revers-transcripţiei de la nivelul ARN pregenomic cu formarea de ADN HBV.
Analogi nucleozidici inhibitori ai revers-transcriptazei (NRTIs) pot fi L-nucleozide: Lamivudina
(3TC,LAM) – Zeffix, Epivir, Emtricitabine (FTC) – Emtriva, Telbivudine (LdT) – Tyzeka sau analogi de
dexiguanozină: Entecavir (ETV) – Baraclude. De menţionat că FTC nu este aprobat în Europa pentru
tratamentul infecţiei cronice cu HBV (doar combinaţia TDF + FTC într-o singură tabletă este aprobată
pentru tratamentul infecţiei HIV)
Analogi nucleotidici inhibitori ai revers-transcriptazei (NtRTIs) sunt analogi nucleotidici fosfaţi aciclici:
Adefovir (ADV) – Adefovir dipivoxil – Hepsera (analog nucleotidic difosfat) şi Tenofovir (TDF) –
Tenofovir disoproxil fumarate –Viread (analog nucleotidic monofosfat) .
4
Mecanismul de acţiune este acelaşi atât pentru NRTIs, cât şi pentru NtRTIs, aceştia fiind preluaţi de
către rt–VHB şi încorporaţi în lanţul de ADN viral. Includerea acestor analogi nucleotidici/nucleozidici
sintetici poate avea loc în timpul etapei de revers-transcriere a primei catene de ADN viral (catena L ),
-
precum şi în timpul sintezei celei de-a doua catene (catena S ). Aceşti inhibitori competiţionează cu
+
dezoxiribonucleotidele naturale necesare sintezei ADN-lui viral şi, din cauza absenţei grupării 3’-OH
de la nivelul dezoxiribozei, nu permit următorului dezoxiribonucleotid inclus să formeze următoarea

341