Page 303 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

and Personalized Medicine, 2009, 7, 275-283.
5. M.W. Saif, hanny Ezzeldin, Katisha Vance, Sandra Sellers, Robert B. Diasio. DPYD*2A
mutation: the most common mutation associted with DPD deficiency. In Cancer Therapy and
Pharmacology, Vol.60, No.4, 503-507, 2007.

18.2.2 Genotipare TPMT (toxicitate 6-mercaptopurină, azatioprină)

Informaţii generale
Tiopurinele (azatioprina, 6-mercaptopurina şi 6-tioguanina) sunt folosite în tratmentul pacienţilor cu
leucemie, afecţiuni reumatismale, boli inflamatorii intestinale şi transplant de organe solide.
Pentru a-şi exercita efectul terapeutic (citotoxic) este nevoie ca aceste medicamente să fie convertite
în nucleotide tioguaninice; această conversie poate fi blocată prin metilare sau oxidare. Căile de
metilare depind de activitatea tiopurin-metiltransferazei (TPMT), ce cunoaşte variaţii interindividuale
importante: aproximativ 90% prezintă activitate normală, 10% activitate intermediară, iar 0.3%
activitate nedecelabilă .
3;4
Nucleotidele tioguaninice se pot acumula la pacienţii cu activitate TPMT redusă şi pot induce toxicitate
hematopoietică (mielosupresie) la doze standard de tiopurină. Micşorarea dozelor poate reduce
toxicitatea la aceşti pacienţi.
Activitatea TPMT scăzută este cauzată de polimorfisme la nivelul genei TPMT localizată pe
cromozomul 6. Studiile moleculare au identificat 4 alele care sunt responsabile de >95% din activitatea
TPMT redusă: TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A şi 719A>G), TPMT*3B (460G>A) şi TPMT*3C
(719A>G). Persoanele care prezintă două astfel de de variante alelice au o activitate TPMT foarte
scăzută sau chiar absentă; cele cu 1 alelă prezintă o activitate TPMT intermediară. Alela normală
de tip sălbatic este denumită TPMT*1; persoanele homozigote pentru alele TPMT*1 au activitate
enzimatică normală.
Genotiparea TPMT are valoare predictivă asupra toxicităţii induse de tiopurine. Spre deosebire de
metodele folosite pentru determinarea activităţii TPMT în eritrocite care se pot asocia atât cu rezultate
fals crescute (în urma transfuziilor de sânge), cât şi fals scăzute (ca urmare a „îmbătrânirii” hematiilor),
genotiparea prin tehnici de biologie moleculară nu este influenţată de aceste variabile .
4
Un studiu recent şi-a propus să examineze cost-eficienţa genotipării TPMT înaintea începerii
tratamentului cu 6-mercaptopurină la copiii cu leucemie acută limfoblastică. Au fost revizuite date din
literatură şi au fost consultaţi experţi din 4 ţări (Olanda, Germania, Marea Britanie şi Irlanda). Concluzia
bazată pe informaţiile legate de costul genotipării, frecvenţa deficitului TPMT, rata mielosupresiei
induse de mercaptopurină la persoanele cu activitate TPMT redusă şi costurile asociate cu spitalizarea
datorată mielosupresiei în cele patru ţări, a fost că genotiparea TPMT pre-terapeutică la toţi pacienţii
cu leucemie acută limfoblastică este cost-eficientă .
5

303