Page 301 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

18.2 TESTE DE FARMACOGENETICĂ
18.2.1 Genotipare DPD (toxicitate 5-fluorouracil)

Informaţii generale
Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) este enzima care determină rata de metabolizare a bazelor
pirimidinice, uracil şi timidină. DPD catalizează de asemenea detoxifierea agenţilor chimioterapici pe
bază de pirimidină, 5-fluorouracil (5-FU) şi capecitabin, fiind responsabilă de eliminarea a ~80% din
doza administrată .
3
5-FU este un agent citostatic utilizat de câteva decenii în tratamentul tumorilor solide: colorectale,
mamare, de cap şi gât. Modul său de acţiune se bazează pe efectul de antimetabolit al fluoropirimidinelor,
care determină un deficit de timidină prin inhibarea timidilat sintazei şi conduce în final la împiedicarea
sintezei ADN-ului .
4
Activitatea DPD scăzută este asociată cu mielosupresie severă, uneori letală, la administrarea unor
doze standard de 5-FU. Astfel, sindromul deficitului DPD se manifestă prin diaree severă, mucozită,
neurotoxicitate şi, în unele cazuri, deces. Acesta reprezintă un sindrom farmacogenetic real, deoarece
nu poate fi identificat din punct de vedere clinic decât în mometul expunerii la agentul chimioterapic .
5
Deficitul enzimatic este cauzat în ~50% din cazuri de o mutaţie la nivelul genei DPD de pe cromozomul
1, denumită IVS14+1G>A sau DPYD*2A. Mutaţia constă într-un schimb de baze G>A la nivelul
joncţiunii de splicing a intronului 14 ce conduce la „omiterea” exonului 14 de la transcripţie şi, astfel, la
o deleţie de 165 bp din DPD ARNm (vezi figura 18.2.1.1). Genotipul DPYD*2A homozigot conduce la
un dficit enzimatic complet, în timp ce genotipul heterozigot este asociat cu un deficit parţial .
4;5

ADN

ARNm

Proteina funcĠională Proteina defectă

ToleranĠă 5-FU Toxicitate 5-FU
Figura 18.2.1.1 Reprezentare schematică a genei DPD, a mutaţiei care duce la „omiterea” exonului
14 şi a consecinţelor funcţionale (Adaptare după Birgit Busse, Dihydropyrimidine dehydrogenase
(DPD) - 5-FU therapy, www.medical-genetics.de)
În populaţia caucaziană sunt raportate următoarele frecvenţe pentru alela IVS14+1G>A: 0.91% pentru
statusul homozigot şi 1.8% pentru statusul heterozigot .
2
Măsurarea directă a activităţii catalitice a DPD este destul de dificilă, deoarece singurul ţesut care

301