Page 151 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

18.1.2 AFECŢIUNI ONCOLOGICE
18.1.2.1 Polipoza adenomatoasă familială

Informaţii generale
Polipoza adenomatoasă familială (PAF), deşi este o afecţiune rară, constituie cel mai frecvent sindrom
de polipoză adenomatoasă. Are o transmitere autozomal dominantă şi se caracterizează prin apariţia
precoce a sute sau chiar mii de polipi adenomatoşi diseminaţi în întregul colon şi rect. În absenţa
tratamentului PAF evoluează invariabil spre cancer colonic până la vârsta de 35-40 ani. În plus, există
un risc crescut şi pentru alte tumori maligne.
Incidenţa PAF este constantă în întreaga lume şi variază de la 1:6000 la 1:12000 naşteri, ambele sexe
fiind implicate în mod egal.
Defectul genetic în PAF este reprezentat de o mutaţie a liniei germinale în gena APC (adenomatosis
polyposis coli), o genă supresoare tumorală situată pe braţul lung al cromozomului 5, banda q21.
Aceasta este formată din 15 exoni şi codifică o proteină cu greutate moleculară mare (309 kDa).
Proteina APC are mai multe domenii care mediază oligomerizarea dar şi interacţiunea cu o varietate
de proteine intracelulare, care au un important rol în adeziunea celulară, transducţia semnalului şi
activarea transcripţiei. Studiile efectuate atât in vitro cât şi pe modele animale (ce au folosit şoarecii)
au demonstrat că APC este de asemenea implicată în alinierea cromozomilor în metafază, migrarea
celulelor şi promovarea apoptozei în celulele colonului 1;2;4 .
APC este o proteină supresoare tumorală clasică care deţine un rol central în calea de semnalizare
Wnt, în parte prin reglarea degradării β-cateninei. Semnalele transmise pe calea Wnt influenţează
stabilitatea unui complex de proteine, care conţine β-catenina, conductina şi GSK3 (kinaza glicogen
sintetazei). În absenţa Wnt sau în prezenţa proteinei APC de tip sălbatic β-catenina este degradată în
proteazom printr-un proces mediat de ubiquitină. În prezenţa Wnt sau lipsa APC (aşa cum se întâmplă
în cele mai multe forme de cancer colonic), sunt exprimate genele ţintă ale β-cateninei, printre care
şi c-MYC. Expresia genei MYC determină creşterea expresiei poliamin-ornitin-decarboxilazei (ODC),
care este o protooncogenă. Deci, produsul genei APC reglează indirect transcrierea unui număr de
gene critice implicate în proliferarea celulară, prin intermediul interacţiunii cu factorul de transcripţie
β-catenina.
Mai mult de 300 tipuri diferite de mutaţii sunt recunoscute astăzi ca fiind cauza polipozei adenomatoase
familiale. Ele sunt reprezentate de deleţii mici - 46%; inserţii mici - 10% şi mutaţii nonsens - 28%. Au
fost de asemenea raportate şi alterări genice mari (13%), datele recente sugerând că acestea pot fi
responsabile de până la 20% din cazurile de PAF .
1
Cea mai frecventă mutaţie, care apare la aproximativ 10% din pacienţi cu PAF, este o deleţie în
codonul 1309, iar următoarea ca frecvenţă, (care apare la 5% din pacienţi), este tot o deleţie dar în
codonul 1061. Mai mult de 60% din mutaţiile APC se găsesc în regiunea centrală denumită MCR
(„mutation cluster region”), situată între codonii 1284 şi 1580; această regiune este responsabilă de
degradarea β-cateninei.
Analiza mutaţiilor genei APC indică faptul că majoritatea anomaliilor genetice duc la sinteza unei
proteine trunchiate sau nefuncţionale. Pierderea funcţiei APC determină inhibarea apoptozei şi

151