Page 156 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

Anomaliile genetice apărute în genele PMS1, MSH3, EXO1, TGFβR2 nu se testează, semnificaţia lor
clinică nefiind încă determinată.
Funcţia acestor gene poate fi perturbată de deleţii, inserţii sau rearanjamente genomice mari.
O mutaţie care inactivează gena MMR duce la acumularea de mutaţii celulare şi creşte foarte mult
probabilitatea de transformare malignă.
Deoarece penetranţa mutaţiilor este incompletă, aceste anomalii genetice predispun indivizii la cancer,
dar nu toţi cei care le moştenesc dezvoltă tumori.
Mutaţiile sunt adesea moştenite, dar pot apărea, de asemenea, de novo într-o generaţie. Aceşti
pacienţi sunt deseori identificaţi doar după ce dezvoltă timpuriu cancer de colon. Transmiterea este
autozomal dominantă, ceea ce înseamnă că 50% din copiii unei persoane afectate moştenesc o alelă
mutantă.
Nu există corelaţii genotip-fenotip bine definite, deşi mutaţiile MSH2 par a fi asociate mai frecvent
cu manifestările extracolonice decât mutaţiile MLH1. De asemenea mutaţiile MSH6 implică cel mai
adesea un debut tardiv, o incidenţa crescută a cancerelor endometriale şi un grad mai redus de
instabilitate a microsateliţilor 1;3;5:6;7 .
Persoanele cu sindrom Muir-Torre prezintă mai des mutaţii în gena MSH2, iar mutaţiile în gena PMS2
sunt mai frecvent prezente în familiile cu sindrom Turcot.
Gena MLH1 este formată din 19 exoni, care codifică o proteină de 756 aminoacizi. Peste 200 mutaţii
diferite au fost raportate la acest nivel.
Produsul genei MLH1, proteina Mlh, formează heterodimeri cu proteinele hMLH3, hPMS2 sau hPMS1,
complexele astfel alcătuite având rol în coordonarea ataşării altor polipeptide implicate în procesul
de reparare a ADN-ului, care includ helicazele, proteina codificată de EXO1, antigenul nuclear de
proliferare celulară (PCNA), proteina care leagă ADN-ul monocatenar (RPA) şi ADN-polimeraza.
La nivelul genei MSH2, care are în componenţă 16 exoni şi codifică o proteină de 934 aminoacizi, au
fost descrise peste 170 mutaţii. Proporţia mare a regiunilor Alu repetitive poate contribui la o rată mai
mare de rearanjamente genomice în MSH2 decât în MLH1.
Pentru recunoaşterea erorilor proteina MSH2 formează un heterodimer cu MSH6 (în cazul
împerecherilor greşite bază-bază) sau cu MSH3 (în situaţia apariţiei unor bucle de inserţie-deleţie).
Aceste complexe de proteine recunosc şi se leagă de orice secvenţă nucleotidică greşită care ar
putea apărea în timpul replicării ADN-ului. Ataşarea complexului determină recrutarea altor proteine
care vor tăia secvenţa fiică incorectă şi o vor înlocui cu una corectă, folosind componenta parentală
ca şablon.
Gena MSH6 este alcătuită din 10 exoni şi codifică o proteină de 1360 aminoacizi. Peste 30 mutaţii au
fost identificate în MSH6. Proteina Msh6 este de asemenea implicată în repararea greşelilor apărute
în replicarea ADN-ului, dar nu este absolut necesară procesului de corectare a materialului genetic.
În lipsa Msh6, proteina Msh3 poate înlocui parţial funcţia acesteia şi poate reprezenta un factor de
protecţie împotriva acumulării de erori de replicare.
Mutaţiile la nivelul genei PMS2, alcătuită din 15 exoni, sunt rare. Acestea sunt reprezentate de
mutaţii punctiforme sau rearanjamente mari. Produsul genei PMS2, o proteină de 862 aminoacizi,
dimerizează cu proteina Mlh1 formând un complex ce are rol în ataşarea altor proteine implicate în
procesul de reparare a ADN-ului 1;3;5:6;7 .

156