Page 200 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

majoritatea persoanelor care sunt homozigote pentru această mutaţie prezintă varianta de boală cu
pierdere de sare, severitatea tulburării hidroelectrolitice este variabilă. Astfel, mutaţia intronului 2
poate fi întâlnită şi în formele virilizante simple. Această lipsă de concordanţă genotip-fenotip poate
fi explicată prin splicing-ul alternativ crescut care apare atunci când cel normal este suprimat ca
urmare a unei mutaţii a situsului de splicing, ceea ce permite o oarecare producţie a proteinei cu
activitate variabilă. Aproximativ 20% din alelele mutante sunt rezultatul recombinării meiotice între
secvenţe repetate care vor da naştere deleţiei de 30 kb descrise mai sus, ce va conduce în final la o
pseudogenă himerică nefuncţională. În urma conversiilor genice mici pot să mai apară următoarele
anomalii asociate cu fenotip sever:
- o deleţie de 8 baze în exonul 3 (G110del8): este afectat cadrul de citire, conducând la
apariţia unui codon stop prematur (130) şi, în final, la o proteină scurtată;
- mutaţiile punctiforme missens de la nivelul exonului 6 (I236N, V237E, M239K);
- inserţia unei baze în exonul 7 (F306+T);
- o mutaţie nonsens în codonul 318 (Q318X);
- o mutaţie missens în exonul 8 (R356W).
Mutaţia I172N este întâlnită frecvent la pacienţii care prezintă forma de boală cu virilizare simplă;
nu apar tulburări hidrolectrolitice deoarece există o activitate enzimatică reziduală care asigură o
producţie minimă de aldosteron.
Genotipul asociat cu forma non-clasică de boală conţine două mutaţii uşoare CYP21A2 sau o mutaţie
uşoară şi una severă. Aproximativ 2/3 din pacienţi sunt heterozigoţi compuşi. Mutaţiile missens P30L
şi V281L sunt caracteristice pentru pacienţii care prezintă forma non-clasică, însă există şi cazuri rare
(<3%) în care una dintre aceste mutaţii în asociere cu o mutaţie severă pot da naştere unui fenotip
clasic .
1;10
Activitate enzimatică Fenotip Mutaţie CYP21A2
Deleţia întregii gene (mutaţie nulă)
Conversie genică mare
p.Gly111ValfsX21 (G110del8)
0% Sever (clasic) p.[Ile237Asn; Val238Glu; Met240Lys]
(I236N, V237E, M239K) p.Leu308PhefsX6 (F306+T)
p.Gln319X (Q318X)
p.Arg357Trp (R356W)
Activitate reziduală c.293-13A>G sau c.293C>G (In2G)
minimă (<1%)
2%-11% p.Ile173Asn (I172N)
~ 20%-50% Uşor p.Pro31Leu (P30L)
(non-clasic) p.Val282Leu (V281L)
p.Pro454Ser (P453S)
Tabel 18.1.3.2.
Clasificarea principalelor mutaţii CYP21A2 în funcţie de activitatea enzimatică reziduală

200