Page 276 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

18.1.5 AFECŢIUNI NEUROLOGICE

18.1.5.1 Atrofia musculară spinală

Informaţii generale
Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă cu transmitere autosomal
recesivă, caracterizată prin slăbiciune musculară şi atrofie cauzate de degenerescenţa neuronilor
motori din măduva spinării şi din nucleii trunchiului cerebral. Este a doua afecţiune ereditară ca
frecvenţă după fibroza chistică, având o incidenţă de aproximativ 1 la 10000 nou-născuţi pentru forma
acută (AMS tip I) şi 1 la 24000 naşteri pentru formele cronice de boală (AMS tip II şi III). În peste 95%
din cazuri această boală este determinată de anomalii ale genei SMN1 (Survival Motor Neuron 1), ce
antrenează un deficit major al proteinei SMN .
1;3
La începutul anilor 1980, Werdnig şi Hoffman au descris o tulburare caracterizată prin slăbiciune
musculară progresivă apărută în copilărie care a determinat moarte timpurie, iar din punct de vedere
histopatologic s-a evidenţiat pierderea neuronilor din coarnele anterioare ale măduvei spinării.
În 1995, a fost descrisă şi gena implicată în apariţia atrofiei musculare spinale. Aceasta codifică o
proteină neuronală specifică, proteina de supravieţuire a neuronilor (SMN). Boala este determinată
de mutaţii care apar la nivelul genei SMN1 (Survival Motor Neuron), iar severitatea se crede că este
modulată de gene precum SMN2, NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) sau PLS3 (Plastin
3). Regiunea SMN de pe cromozomul 5q12.2-q13.3, formată din aproximativ 500 kb, este neobişnuit
de complexă, cu secvenţe repetitive, pseudogene, elemente retrotranspozabile, deleţii, duplicaţii sau
inversii. Persoanele neafectate au două copii ale genei SMN aranjate în tandem pe fiecare cromozom:
SMN1 (copie telomerică - telSMN, SMNt sau SMNT) şi SMN2 (copie centromerică - cenSMN, SMNc,
BCD541 sau SMNC). Ambele gene conţin 9 exoni şi diferă prin 8 nucleotide (cinci sunt intronice şi trei
sunt exonice, situate la nivelul exonilor 6, 7 şi 8). Exprimarea genei SMN1 produce proteina SMN full-
length (completă), în schimb, expresia SMN2 determină apariţia unei versiuni trunchiate a polipeptidei
din care lipsesc 16 aminoacizi de la capătul carboxi-terminal.
Persoanele cu AMS sunt fie homozigote pentru deleţia exonului 7 din SMN1 (Δ7 SMN1), fie heterozigoţi
compuşi pentru Δ7 SMN1 şi o mutaţie intragenică a SMN1. Deleţia copiei telomerice a SMN (SMN1)
este direct implicată în AMS, deoarece absenţa exonului 7 sau a exonilor 7 şi 8 este detectabilă la mai
mult de 95% din persoanele afectate indiferent de forma clinică de manifestare .
3
La pacienţii cu mutaţii, aproximativ 70-80% din produsul genei SMN este sub forma proteinei trunchiate.
Toţi pacienţii cu atrofie musculară spinală păstrează cel puţin o copie a SMN2, însă aceasta este
capabilă să genereze doar 10% din cantitatea de SMN full-length necesară, comparativ cu SMN1.
Cei cu forma AMS tip I au mai puţin de 9% din cantitatea normală de SMN full-length (fl-SMN), cei cu
AMS tip II au 14%, iar cei cu AMS tip III, aproximativ 18%. La un nivel al fl-SMN reprezentând 23%
din concentraţia normală, funcţia motorie pare normală. Purtătorii asimptomatici au de obicei 45-55%
din nivelul normal de fl-SMN.
Tot în 1995, a fost identificată gena NAIP care codifică proteina NAIP (proteina inhibitoare neuronală

276