Page 166 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

ceea ce poate modifica structura tridimensională a proteinei, iar a doua mutaţie, Ala541Thr, poate
produce alterarea funcţiilor acestei proteine. Camp et al. şi Severi et al. au făcut o meta-analiză a
asocierii dintre cele 2 mutaţii missens ale genei ELAC2 şi riscul apariţiei cancerului de prostată, dar
rezultatele au fost neconcludente. Cu toate că în ultimii ani au fost efectuate un număr mare de studii
axate pe corelaţia dintre aceste mutaţii şi susceptibilitatea apariţiei cancerului de prostată, rezultatele
au fost, din păcate, contradictorii.
Un studiu extins recent efectuat de B. Xu et al. a evidenţiat că mutaţiile genei ELAC2 (Ser217Leu şi
Ala541Thr) pot fi asociate cu riscul de apariţie al cancerului de prostată, însă au penetranţă redusă.
Este de aşteptat ca mai multe studii prospective cu un număr mai mare de participanţi din întreaga
lume să analizeze asociaţia dintre anomaliile genei ELAC2 şi riscul de cancer de prostată şi să
stabilească corelaţia exactă boală-factori genetici .
2;4
Gena SRD5A2 situată pe cromozomul 2p23 este formată din aproximativ 40 kilobaze, conţinând
5 exoni şi 4 introni. Aceasta genă codifică o enzimă, steroid 5 α-reductaza tip II (SRD5A2), care
catalizează conversia ireversibilă a testosteronului într-un androgen mai puternic, dihidrotestosteron.
Dihidrotestosteronul şi (într-o măsură mai mică) testosteronul se leagă la receptorul androgen
intracelular, complexul astfel format traversează porii nucleari şi ajunge în nucleu unde activează
transcrierea genei.
Makridakis et al. au identificat 10 mutaţii (A49T, A51T, C5R, F194L, F234L, P30L, P48R, R227Q,
T187M, şi V89L) în gena SRD5A2. Cu excepţia V89L şi A49T cele mai multe dintre aceste substituţii
sunt rare, având o frecvenţă mai mică de 2%. Substituirea valinei cu leucina la codonul 89 reduce
activitatea SRD5A2 atât in vitro cât şi in vivo; pe de altă parte, substituţia alaninei cu treonina la
codonul 49 creşte activitatea in vitro a enzimei de 5 ori. Makridakis et al. au postulat că prin modificarea
activităţii enzimatice aceste mutaţii ar putea influenţa nivelul dihidrotestosteronului şi astfel, riscul de
apariţie a cancerului de prostată.
Studii efectuate de Kantoff et al. au evidenţiat o asociere între variaţia numărului de dinucleotide TA
repetitive şi riscul de apariţie a cancerului de prostată.
Gena SRD5A2 a fost mult timp considerată un element important în apariţia tumorilor prostatice, din
cauza rolului său în metabolismul androgenilor. Unele cercetări in vitro având ca obiect de studiu
mutaţiile V89L şi A49T au evidenţiat modificări funcţionale enzimatice. Cu toate acestea, după un
deceniu de cercetare, studiile genetice au produs rezultate contradictorii. O meta-analiză efectuată
de Jun Li et al. a constatat că tumorile de prostată nu se asociază cu mutaţia V89L şi, foarte probabil,
nici cu A49T. În mod evident, rolul metabolismului androgenilor, inclusiv funcţia SRD5A2, rămâne un
domeniu important pentru studiu în identificarea factorilor genetici în cancerului de prostată .
8
Genele BRCA1 şi BRCA2, care determină o creştere a riscului de cancer mamar, au fost studiate,
de asemenea, pentru implicarea lor în cancerul prostatic. BRCA1 este situată pe cromozomul 17q21
şi codifică o fosfoproteină nucleară cu rol important în reglarea ciclului celular, menţinerea stabilităţii
genomice şi în supresia tumorală. Studii populaţionale efectuate pe evreii ashkenazi au evaluat cele
două mutaţii BRCA1, 185delAG şi 5382insC, comune acestui grup etnic şi au evidenţiat o dublare
a riscul de apariţie a cancerului de prostată în rândul purtătorilor acestor mutaţii faţă de nepurtărori,
cu un risc cumulat de 30% până la de 80 de ani. Studiile clinice efectuate pe loturi de persoane
care prezintă mutaţii la nivelul genei BRCA2 (situată pe cromozomul 13q12-q13), au furnizat dovezi

166