Page 170 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

18.1.2.5 Mutaţii BRCA1, BRCA2 - cancer ereditar sân/ovar

Sindromul cancerului ereditar de sân şi de ovar (HBOC = hereditary breast-ovarian cancer syndrome)
are la bază o predispoziţie genetică de a dezvolta cancer şi se caracterizează prin:
● existenţa într-o familie a mai multor cazuri de cancer mamar, ovarian sau a ambelor forme;
● asocierea la aceeaşi persoană a ambelor forme de cancer;
● cancer mamar cu debut precoce.
Deşi cele mai multe cazuri de cancer mamar şi ovarian nu sunt moştenite, aproximativ 3-5% dintre
cancerele de sân şi 10% dintre cancerele de ovar sunt încadrate în HBOC. Numeroasele studii
efectuate au arătat că mutaţiile genelor BRCA1 şi BRCA2 care afectează linia germinală sunt
responsabile de marea majoritate a cancerelor ereditare de sân şi ovar .
1;7
BRCA1 (Breast Cancer 1 Gene) şi BRCA2 (Breast Cancer 2 Gene) sunt gene supresoare ale
tumorilor care codifică proteine cu rol în procesele de reparare a ADN-ului. Au fost comunicate peste
1200 mutaţii ale genei BRCA1 şi peste 1300 mutaţii ale genei BRCA2. Deşi persoanele cu HBOC
moştenesc o alelă BRCA1 sau BRCA2 defectuoasă de la unul dintre părinţi, aceştia prezintă o a doua
alelă funcţională; în cazul în care şi cea de-a doua alelă devine nefuncţională se dezvoltă procesul
neoplazic, prin acumularea de mutaţii adiţionale. Se estimează că prevalenţa mutaţiilor BRCA în
populaţia generală este de 1/300 - 1/800. În populaţiile întemeiate de un grup ancestral mic, anumite
mutaţii BRCA1 sau BRCA2 se pot întâlni mai frecvent şi sunt denumite „mutaţii fondatoare”. Aceste
tipuri de mutaţii au fost identificate predominant la evreii Ashkenazi (din Europa de Est), canadienii
francezi şi la islandezi .
1
Gena BRCA 1 localizată la nivelul cromozomului 17q21 este formată din 22 de exoni şi codifică o
proteină de 1863 de aminoacizi. Proteina BRCA1 este o fosfoproteină nucleară cu rol important în
menţinerea stabilităţii genomice şi în supresia tumorală; împreună cu alte proteine supresoare ale
tumorilor sau cu rol în transmiterea semnalului celular, formează un complex cu subunităţi multiple
denumit BASC (BRCA1-asociated genome surveillance complex); de asemenea se asociază cu
ARN polimeraza II intervenind astfel în transcriptie, repararea ADN-lui dublu catenar, precum şi în
recombinare.
Mutaţiile genei BRCA1, ce conduc la erori în replicarea ADN-ului şi proliferarea necontrolată a
celulelor epiteliale, sunt răspunzătoare de aproximativ 40% din cazurile de cancer mamar ereditar şi
mai mult de 80% din cazurile de cancer mamar şi ovarian ereditare. Splicing-ul alternativ deţine rol în
modularea localizării subcelulare (citoplasmă, nucleu) şi funcţionarea normală a genei BRCA1. Au fost
descrise mai multe variante de produşi de transcripţie unele fiind asociate cu mutaţii cauzatoare de
boală. A fost identificată şi o pseudogenă, localizată tot pe cromozomul 17. În literatura de specialitate
este specificat că această regiune de pe cromozomul 17 conţine o duplicaţie în tandem (ΨBRCA1),
de aproximativ 30kb, care duce la apariţia a 2 copii ale exonilor 1 şi 2 ai BRCA1, ale exonilor 1 şi 3 ai
genei adiacente denumită 1A1-3B, precum şi a unei regiuni intergenice de 295 bp . Prin secvenţiere
3
s-a demonstrat că aceşti exoni duplicaţi constituie pseudogene neprocesate.
Aceste constatări pot nu numai să îngreuneze analiza mutaţiilor BRCA1, ci să aibă şi implicaţii asupra
reglării normale sau anormale a transcripţiei, translaţiei şi funcţiei BRCA1 .
3;4
Mutaţiile genei BRCA1 se caracterizează prin apariţia prematură a codonilor STOP la nivelul cadrului

170