Page 119 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

normale: mozaicism 45XX/45X, cariotip 46XY, deleţia cromozomului X (genotip XO, Sindrom Turner).
În cazuri rare bolnavi nehemofilici, cu boli autoimune (lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă)
sau după administrare de medicamente (peniciline, fenitoin) sau cu boli limfoproliferative, pot dezvolta
autoanticorpi anti-FIX care determină apariţia hemofiliei B dobândite.
În funcţie de detecţia antigenului FIX în plasmă, pot fi definite 3 grupuri distincte: o variantă CRM
(cross reactive material) - pozitivă, forma cea mai comună, o variantă CRM-negativă şi o variantă
CRM-redusă, în care nivelul antigenului şi activităţii coagulante a FIX sunt proporţional reduse .
2;6
Modificările de laborator clasice sunt reprezentate de aPTT prelungit cu PT normal. Un subset de
pacienţi cu hemofilie B prezintă PT prelungit atunci când se utilizează creier de origine bovină ca
sursă de tromboplastină, aceşti pacienţi CRM (+) fiind clasificaţi ca având hemofilie B(M). Un număr
de mutaţii missense care afectează aminoacizii din poziţiile 180, 181, 182 şi câteva reziduuri din
apropierea situsului activ rezultă într-un FIX anormal şi inactiv care acţionează ca inhibitor al reacţiei
normale dintre FVII şi FX şi creierul bovin. PT determinat cu creier de iepure sau tromboplastină de
origine umană nu este prelungit .
2;6
În hemofilia B Leyden manifestările clinice tind să diminueze o dată cu înaintarea în vârstă în asociere
cu creşterea nivelului FIX de la ~1UI/dL în copilărie până la 20UI/dL în viaţa adultă. Varianta Leyden
este caracterizată ca CRM (-) la naştere, devenind ulterior CRM (+) sau redusă. Baza genetică a
acestei variante este faptul că mutaţiile responsabile sunt localizate la nivelul promotorului genei FIX,
la bp -23 până la bp +13, care se crede că introduc în promotor un element responsiv la androgeni şi
care, cu vârsta, stimulează transcripţia şi sinteza proteinei .
2;4
Rogaev et al.(2009) au identificat o mutaţie a situsului de splicing la nivelul genei F9 ca mutaţia
cauzativă pentru ‘boala regală’, forma de hemofilie transmisă de la Regina Victoria la familiile regale
europene şi transmisă nepoatei sale, Împărăteasa Rusiei Alexandra, şi fiului acesteia, prinţul Alexei .
6
Gena FIX este considerabil mai mică decât gena FVIII, având 34 kb lungime, conţinând numai 8
exoni care codifică un ARNm de 2.8 kb. Ca şi FVIII, FIX este sintetizat predominant în ficat şi este
omolog FVII, FX şi PC. Produsul genei include câteva domenii distincte: primul şi al doilea domeniu
reprezintă peptidul semnal şi, respectiv, propeptidul, care sunt clivate generând proteina matură de
415 aminoacizi. Modificările posttranslaţionale includ glicozilare, sulfatare, fosforilare, β-hidroxilare şi
γ-carboxilare. O γ-carboxilază se leagă la propeptid înaintea clivării şi, într-o etapă dependentă de
vitamina K, converteşte primele 12 reziduuri de acid glutamic de la capătul N-terminal în reziduuri
γ-carboxilglutamice sau Gla. Apoi domeniul Gla leagă ionii de Ca şi adoptă o conformaţie capabilă
de legarea la suprafeţele fosfolipidice unde are loc coagularea. Adiacent domeniului Gla sunt două
domenii omologe factorului de creştere epidermal. Următoarele domenii constituie o secvenţă de
conectare care include peptidul activator, iar în final domeniul catalitic, acesta fiind o serinprotează
tipică. Peptidul activator este clivat de la nivelul formei de zimogen a FIX de către FVIIa/FT sau FXIa,
rezultând enzima activă FIXaβ 1;4;7 .
Rar, mutaţii la nivelul domeniului de legare a carboxilazei determină creşterea sensibilităţii la
tratamentul cu warfarină la indivizi fără tendinţă hemoragică de bază .
1
Au fost descrise 10 polimorfisme utile pentru analiza linkajului genetic asociate cu gena F9. O listă
actualizată a mutaţiilor este disponibilă pe www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemB-database.html.

119