Page 124 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

Tipul 1, caracterizat prin deficienţa uşoară-moderată de FVW, este forma cea mai comună, fiind
responsabil pentru 70% din cazurile de VWD. Majoritatea pacienţilor cu tipul 1 de VWD au o boală
simptomatică uşoară. Nivelul de FVW este scăzut, cu reducerea concordantă a FVW:Ag şi FVW:RCo,
nivelul de FVIII este egal sau mai mare decât cel al FVW şi toţi multimerii sunt prezenţi, dacă analiza
acestora face parte din evaluarea pacienţilor. Criteriile de diagnostic includ un istoric personal şi familial
de simptome hemoragice, atributabile unor niveluri scăzute de FVW <30 UI/dL. Din păcate mulţi
factori fac dificil diagnosticul tipului 1 de VWD. Boala este moştenită ca o tară autozomal dominantă
incompletă, cu penetranţă variabilă, chiar între membri unei singure familii, astfel că doar 33% din copii
pot fi afectaţi, iar în unele cazuri de VWD uşoară istoricul familial poate să nu fie pozitiv . Locusuri
2;3
genetice în afara genei FVW contribuie la variaţiile nivelului FVW. Astfel indivizii de grup 0 au niveluri
cu 30% mai mici decât cei cu grup sanguin A, B sau AB, existând o prevalenţă crescută printre indivizii
de grup 0 de niveluri uşor scăzute de FVW. De asemenea variaţii în nivelurile receptorilor de adeziune
plachetari pot modula severitatea simptomelor conferite de deficienţa FVW . Nivelele plasmatice ale
2
FVW pot fi modificate de hormonii tiroidieni, estrogeni, stress . Recent a fost propus conceptul de
8
“FVW scăzut”, ce poate fi aplicat pacienţilor cu nivel de FVW sub limita de referinţă, dar deasupra unei
limite ceva mai mici. Studii ale familiilor pacienţilor cu diagnostic de VWD tip 1 sugerează că linkajul cu
gena FVW este mai puţin frecvent întâlnit atunci când nivelul FVW este >30 UI/dL, sugerând că acest
nivel ar putea fi candidatul pentru limita inferioară a categoriei “FvW scăzut” . Aceşti pacienţi ar putea
2
avea risc crescut de sângerare fără a fi încadraţi ca VWD tip1 .
4
S-au efectuat studii în familii cu tipul 1 de VWD care au avut ca rezultat identificarea prin secvenţiere a
112 mutaţii candidate ca fiind răspunzătoare pentru apariţia sindromului. În plus pacienţii cu VWD tip 1
au fost identificaţi ca fiind purtători heterozigoţi de VWD tip 3 . S-au publicat rezultate conform cărora
9
o mutaţie comună Tyr1584Cys a fost întâlnită la 14% din pacienţii canadieni cu VWD tip1 şi posibil o
proporţie similară din pacienţii din Marea Britanie .
4
Au fost detectate mutaţii la 60-65% dintre pacienţii cu VWD tipul 1, predominând mutaţiile missens;
mutaţiile missens cu transmitere dominantă complet penetrante sunt adesea identificate când nivelele
FVW:Ag şi FVW:RCo sunt <25 UI/dL, în timp ce mutaţiile missens moştenite dominant cu penetranţă
variabilă (dominant incompletă), ca de exemplu Tyr1584Cys, sunt identificate la ~50% dintre pacienţii
cu FVW:Ag şi FVW:RCo între 25-50 UI/dL .
3
Mutaţiile asociate cu VWD tip 1 afectează FVW prin diferite mecanisme incluzând scăderea secreţiei
şi retenţia intracelulară datorată alterării transportului intracelular al subunităţilor FVW, creşterea
clearance-ului din circulaţie sau, într-un număr mic de cazuri, reducerea expresiei proteinei rezultată
dintr-o alelă nulă .
2;3
Deoarece aproximativ 50% dintre mutaţii sunt localizate între exonii 18-28, iniţial sunt analizaţi aceşti
exoni, secvenţierea întregii gene furnizând însă informaţii complete.
Tipul 3, responsabil pentru 1-5% din cazurile de VWD, este forma cea mai severă, rezultând din
deficienţa completă a sintezei FVW. Boala hemoragică este în general diagnosticată în copilărie,
formarea de hematoame fiind comună şi hemartrozele putând apărea ca urmare a nivelurilor scăzute
de FVIII întâlnite în această formă de boală. La aceşti pacienţi nivelul FVW este practic nedetectabil,
iar nivelul FVIII este în general de 1-10 UI/dL, similar celui din hemofilia A uşoară-moderată. Analiza
genetică evidenţiază defecte homozigote sau dublu heterozigote ale genei FVW, fiind raportate mutaţii

124