Page 126 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

situsul proteolitic Tyr1605-Met1606, şi într-o măsură mai mică domeniul A1. Astfel acest exon trebuie
examinat primul când este suspicionat acest subtip de boală. Arg834Trp este mutaţia cel mai frecvent
întâlnită în vWD tipul 2A, absenţa multimerilor mari şi intermediari fiind efectul proteolizei FVW
în plasmă. De asemenea mutaţii missens au fost raportate în exonii 12-16 (în formele autozomal
recesive) şi 51-52 (atât în formele autozomal dominante cât şi recesive), aceştia fiind examinaţi în
continuare 2;3;4 .
- Tipul 2B este o boală hemoragică paradoxală caracterizată prin interacţiunea crescută a FVW cu
trombocitele, urmată de generarea crescută de complexe FVW-trombocite şi clearance-ul acestora
din circulaţie. Mulţi din aceşti pacienţi au trombocitopenie uşoară persistentă, care se poate
accentua în timpul stresului, sarcinii, intervenţiilor chirurgicale sau administrării de desmopresină.
Analiza multimerilor evidenţiază, ca şi în tipul 2A, absenţa formelor cu greutate moleculară mare,
iar studiile de agregare plachetară indusă de doze mici de ristocetină evidenţiază interacţiunea
crescută a FVW cu plachetele. Tipul 2B este moştenit ca o tară autozomal dominantă, un grup
mic de mutaţii missens în porţiunea exonului 28 care codifică domeniul A1 ce interacţionează cu
GPIb plachetară fiind responsabil pentru toate cazurile raportate . 4 mutaţii grupate între Arg543
2
şi Arg578 sunt înregistrate la mai mult de 80% din pacienţi . Mutaţii care afectează p.P1266L
4
pot demonstra doar creşterea legării GP1b dar fără trombocitopenie şi pierderea multimerilor cu
greutate moleculară mare .
3
- Tipul 2M este caracterizat prin deficienţa funcţiei dependente de plachete a FVW ce nu este
atributabilă deficienţei multimerilor. Ceea ce diferenţiază tipul 2M de tipul 2A este că analiza
multimerilor este normală. Tipul 2M este moştenit ca o tară autozomal dominantă, cu mutaţii în
regiunea exonului 28 care codifică domeniul A1 al FVW, alterând conformaţia proteinei, într-o
arie alternativă faţă de tipul 2B . O mutaţie recurentă, Arg1205His – VWD 2M Vicenza a fost
2
recent raportată la familii din Europa, caracterizată prin nivel scăzut de FVW:Ag şi prezenţa
de multimeri cu masă moleculară mai mare decât normal (“supranormali”). Boala a fost iniţial
diagnosticată ca VWD tip 1 la pacienţi din regiunea Vicenza Italia 1;4;8 .
- Tipul 2N (anterior denumit tipul Normandy) include mutaţii care afectează interacţiunea FVW
cu FVIII, rezultând în „hemofilia autozomală”, cu niveluri de FVIII între 5 şi 30 UI/dL, restul
parametrilor de laborator, respectiv FVW:Ag şi FVW:RCo, fiind în limite normale. Au fost
identificate 37 mutaţii , majoritatea implicând exonii 18, 19 şi 20 care codifică o mare parte din
4
domeniul de legare a FVIII şi o proporţie mult mai mică în exonii 17 şi 24-27 . Acest tip este
3
moştenit autozomal recesiv, astfel că pacienţii afectaţi trebuie să moştenească de la părinţi două
alele 2N sau o alelă 2N de la un părinte şi VWD tipul 1 de la celălalt părinte . Majoritatea indivizilor
2
sunt heterozigoţi compuşi pentru o mutaţie missens şi o mutaţie care rezultă într-o alelă nulă, mai
rar sunt heterozigoţi compuşi pentru 2 mutaţii missens, iar o proporţie sunt homozigoţi pentru o
mutaţie missens, în mod particular p.Arg854Gln, care apare la 1% din populaţia caucaziană .
3
Testarea genetică nu este în general necesară pentru stabilirea dignosticului de vWD, dar poate
furniza informaţii adiţionale în ceea ce priveşte patogeneza, răspunsul la tratamentul cu desmopresină,
consilierea genetică sau riscul formării aloanticorpilor .
2
Testarea genetică este în mod special utilă pentru diferenţierea unor tipuri 2B de tipul 2A, precum şi
pentru diagnosticul VWD tipul 2N, respectiv la pacienţi cu hemofilie A uşoară-moderată cu moştenire

126