Page 137 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

hematopoietică . De asemenea au fost identificate şi alte mutaţii la nivelul căii JAK-STAT la unii
2
pacienţi cu MPN JAK2V617F(-), sugerând că activarea constituţională a acestei căi de semnalizare
este o trăsătură comună acestor afecţiuni .
5
Practic toate căile de transmitere a semnalului intracelular sunt legate printr-o cascadă de fosfotransfer
mediat prin kinaze. La om sunt exprimate mai mult de 500 kinaze care fosforilează proteine distincte, în
mod tipic la nivelul reziduurilor de tirozină, serină sau treonină. JAK2 (Janus-associated kinase 2) este
membră a unei familii de patru tirozin kinaze citoplasmatice, care include de asemenea JAK1, JAK3
şi TYK2 . Tirozin kinazele JAK sunt componente cruciale care integrează componente din diverse
12
căi de semnalizare intracelulară, incluzând căile Src kinazei, Ras-MAP kinazei, PI3K-AKT şi STAT,
consecutiv interacţiunii receptorilor pentru citokine/interferon cu liganzii lor. Astfel activitatea optimă a
JAK kinazelor este critică pentru transmiterea normală a semnalului citokinelor şi factorilor de creştere.
Supraactivitatea JAK kinazelor a fost implicată în tumorigeneză fiind asociată cu diferite sindroame
leucemice, mutaţii activatoare în JAK1 fiind recent descoperite în leucemia acută limfoblastică cu
precursor de celulă T, în schimb deficienţa JAK3 a fost asociată cu imunodeficienţa combinată severă şi
un inhibitor selectiv al JAK3 a fost dezvoltat formând o nouă clasă de medicamente imunosupresoare.
Deficienţa JAK2 la şoareci este letală în stadiul embrionar prin eşecul eritropoiezei 7,12,13 .
Structura tridimensională a JAK kinazelor este în prezent necunoscută, aceasta datorându-se şi
faptului că acestea sunt proteine relativ mari, de peste 1100 aminoacizi, cu mase moleculare aparente
de 120-140kDa. Fiecare din kinazele JAK are 7 domenii bine conservate între specii, “JAK homology”
JH1-JH7, care nu prezintă asemănare cu niciun model proteic cunoscut (vezi figura 1). Domeniul
JH1 de la capătul C-terminal conţine domeniul catalitic. Valina din poziţia 617 se află în domeniul
JH2, un domeniu pseudokinazic, care prezintă omologie semnificativă cu domeniul JH1, dar îi lipseşte
activitatea catalitică, lipsindu-i câţiva aminoacizi critici, necesari pentru o kinază funcţională. Această
arhitectură în tandem constituie marca JAK kinazelor şi le conferă numele, după zeul Roman Janus
(Ianus) cu două feţe, însemnând începutul şi sfârşitul. Pe baza observaţiei că deleţia domeniului JH2
duce la creşterea activităţii JAK2 kinazei, s-a sugerat că domeniul JH2 reglează negativ activitatea
kinazică JH1 5;7;10;13 . Capătul N-terminal conţine domeniile SH2-like (JH3-JH4) şi un domeniu
omolog FERM (4-point-1, Erzin, Radixin, Moesin) (JH6-JH7), implicat în interacţiunea cu proteine
transmembranare, cum ar fi receptorii pentru citokine, şi, în plus, leagă domeniul kinazic, reglându-i
pozitiv activitatea catalitică (vezi fig. 18.1.1.14.1).
13

Fig. 18.1.1.14.1 Reprezentare schematică a structurii primare a Janus-kinazelor (Jaks)
(Adaptare după Genome Biol. 2004; 5(12): 253).

137