Page 139 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

Există mai multe ipoteze privind contribuţia unei singure alele de boală la dezvoltarea a trei afecţiuni
mieloide înrudite, dar distincte clinico-patologic .
3
▪ În prima ipoteză fenotipul depinde de celula ţintă a mutaţiei JAK2V617F. Studii diferite au arătat
că liniile granulocitară, eritroblastică, megakariocitară şi limfoidă conţin celule JAK2V617F(+) atât
în PV cât şi în PMF, ceea ce nu exclude însă faptul că JAK2V617F ţinteşte subseturi de celule stem
hematopoietice diferite, cu programe transcripţionale şi proprietăţi de diferenţiere diferite. Într-adevăr
există grupuri care au demonstrat diferenţe în compartimentul celulelor stem între PV şi PMF .
3
▪ În cea de-a doua ipoteză JAK2V617F este singurul eveniment responsabil de MPN şi fenotipul depinde
de fondul genetic al pacientului. Din analiza comparativă a datelor din patru studii în care tipuri genetice
diferite de şoareci au fost transplantaţi cu celule stem hematopoietice transduse cu JAK2V617F, s-a
observat că aceştia reproduc fenotipuri TE, PV sau post-PV, sugerând că mutaţia JAK2 este suficientă
pentru a induce MPN .
3
Al doilea argument privind modularea fenotipului de factori genetici moşteniţi vine de la Pardanani şi
colegii care au găsit că există SNP-uri (single nucleotide polymorphisms) specifice în JAK2 şi EpoR
asociate cu PV sau TE .
3;5
▪ În cea de-a treia ipoteză fenotipul depinde de nivelul activităţii kinazice a JAK2V617F. Mutaţia JAK2V617F
poate fi găsită fie în stare heterozigotă, fie în stare homozigotă la pacienţii cu MPN, mecanismul care
duce la homozigotism fiind în majoritatea cazurilor recombinarea mitotică a cromozomului 9 . Astfel
3
colonii eritroide JAK2V617F mutante homozigote sunt observate la majoritatea pacienţilor cu PV, chiar
la cei cu o încărcătură mică a alelei, dar sunt numai rar observate în TE. Datele cercetărilor sugerează că
există diferenţe calitative şi/sau cantitative în semnalizarea constitutivă în celulele JAK2V617F mutante
dependente de doza genei, ceea ce afectează fenotipul, sugerându-se că nivelul semnalizării JAK2-
STAT5 funcţionează ca un reostat care determină fenotipul predominant eritroid sau megakariocitic.
Când este prezentă în stare heterozigotă mutaţia stimulează preferenţial megakariopoieza, iar în stare
homozigotă scade megakariopoieza în favoarea eritropoiezei crescute . În funcţie de nivelul şi durata
9
expunerii activitatea kinazică susţinută va duce în final la mielofibroză .
3
În general cea mai mare încărcătură a alelei V617F, respectiv nivelul alelei mutante faţă de alela normală,
este găsită la pacienţii cu PV, urmaţi de cei cu PMF şi TE 1;5,10 .
Explicaţia pentru modul în care variaţii în cantitatea unei proteine mutante unice pot duce la fenotipuri
diferite poate proveni din expresia diferită a EpoR, MPL şi G-CSFR la nivelul progenitorilor. MPL este
exprimat la niveluri crescute în precursorii megakariocitari, sugerând că o cantitate mică de JAK2V617F
ar fi suficientă pentru a induce semnalizarea MPL, proliferarea megakariocitară şi producţia plachetară,
aşa cum se observă în TE. În schimb EpoR este exprimat la niveluri scăzute în precursorii eritroizi,
astfel cantităţi mai mari de JAK2V617F ar fi necesare pentru a induce semnalizarea EpoR şi hiperplazia
eritroidă, ducând la fenotipul de PV. S-a arătat că suprasemnalizarea MPL prin stimularea excesivă de
către Tpo (trombopoietină) duce la mielofibroză, sugerând că o cantitate crescută a JAK2V617F ce duce
la o puternică semnalizare MPL în megakariocite ar fi responsabilă pentru mielofibroză .
3
TE JAK2V617F(+) a fost propusă ca fiind o “formă frustă” de PV pe baza observaţiei că aceşti pacienţi
prezintă nivele mai scăzute ale trombocitelor, nivele mai crescute ale hemoglobinei, leucocitelor, nivele
mai mici ale eritropoietinei şi rate mai mari ale trombozei venoase comparativ cu cei cu TE cu JAK2

139