Page 140 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

normală 1;3;9 . În plus pacienţii cu PV cu o încărcătură mare de JAK2V617F (>50%) prezintă niveluri
semnificativ crescute ale hemoglobinei şi o rată crescută de transformare fibrotică comparativ cu
pacienţii heterozigoţi, iar progresia la mielofibroza post-PV este asociată cu creşterea încărcăturii în
JAK2V617F . Dat fiind faptul că transformarea mielofibrotică a PV şi TE nu poate fi diferenţiată de PMF,
3
pacienţii diagnosticaţi cu PMF ar putea reprezenta indivizi care se prezintă într-o fază accelerată a unei
MPN preexistente . Astfel unii consideră MPN JAK2V617F(+) ca fiind o singură boală cu diferite stadii/
1
fenotipuri .
3;10
Pe de altă parte, pacienţii cu TE JAK2V617F(+) aproape niciodată nu evoluează la homozigotism, în
timp ce pacienţii cu PV JAK2V617F(+) aproape întotdeauna au o subclonă homozigotă care poate
fi detectată doar dacă se analizează colonii individuale. Astfel se consideră că există o diferenţă
moleculară fundamentală între pacienţii cu PV şi TE mai degrabă decât un “continuum” aşa cum a fost
sugerat de modelul “formei fruste” .
9
De asemenea mutaţii somatice adiţionale pot contribui la patogenia PV, TE şi PMF JAK2V617F(+) .
5
▪ În cea de-a patra ipoteză mutaţia JAK2V617F poate să nu fie evenimentul clonogenic iniţial în
dezvoltarea MPN şi poate exista o celulă mutantă pre-JAK2 care determină fenotipul, în sprijinul acestei
afirmaţii venind şi faptul că blaştii leucemici de la pacienţii cu MPN JAK2V617F(+) care evoluează
spre leucemie acută sunt adesea negativi pentru această mutaţie sau faptul că pacienţi cu MPN
3;10
JAK2V617F(+) produc colonii eritroide eritropoietin-independente negative pentru mutaţia JAK2 . Multe
1
grupuri au descris pacienţi care prezintă o altă anomalie moleculară asociată JAK2V617F, cum ar fi
BCR-ABL, mutaţii MPL sau altă mutaţie JAK2 . Recent au fost raportaţi pacienţi în care achiziţia mutaţiei
3
JAK2 a fost precedată de deleţia cromozomului 20q sau o mutaţie în TET2. În plus la o proporţie din
pacienţii cu MPN în fază cronică a fost identificată o boală biclonală în care două evenimente genetice
(mutaţii în JAK2 sau MPL sau deleţii ale cromozomului 20q) pot fi detectate în expansiuni clonale
separate . 1
În ultimul rând existenţa cazurilor familiale de MPN, în majoritatea lor cu transmitere autosomal dominantă
cu penetranţă incompletă, este argumentul cel mai puternic pentru prezenţa unui eveniment pre-JAK2 la
unii pacienţi. În toate cazurile JAK2V617F este dobândită ca o alelă somatică. În cadrul aceleeaşi familii
pot coexista entităţi clinice diferite şi forme JAK2V617F(+) şi JAK2V617F(-), sugerând prezenţa unui
eveniment necunoscut la nivelul liniei germinale ce ar fi un factor predispozant pentru MPN .
3;5
Există studii care demonstrează că achiziţia mutaţiei JAK2V617F este puternic asociată cu moştenirea
unui haplotip care include gena JAK2. La heterozigoţii pentru acest haplotip mutaţia JAK2 a fost
observată mult mai frecvent în cis faţă de alela predispozantă. Au fost propuse două modele: modelul
hipermutabilităţii, în care alela predispozantă este în mod particular predispusă la achiziţia de mutaţii
ca urmare a unor mecanisme necunoscute, şi modelul „terenului fertil”, în care mutaţiile JAK2 pot
apărea în mod egal la nivelul oricărei alele, dar este mult mai posibil să rezulte în expansiune clonală
cu boală manifestă dacă sunt achiziţionate în cis cu haplotipul predispozant, poate ca urmare a unei
diferenţe în expresia sau funcţia proteinei JAK2 codificate de această alelă (vezi fig. 18.1.1.14.2).
1

140