Page 138 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

Tirozin kinazele JAK sunt constitutiv asociate în stare inactivă cu regiunea juxtamembranară a
receptorilor pentru citokine, în unele cazuri interacţiunea dintre JAK şi receptor fiind crescută după
legarea ligandului. S-a propus că legarea ligandului promovează o modificare conformaţională
a receptorului, care promovează activarea JAK prin interacţiunea reciprocă a două JAK kinaze
juxtapoziţionate şi auto- şi/sau trans-fosforilarea reziduurilor de tirozină în loop-ul de activare al
domeniului kinazic . În schimb JAK fosforilate mediază fosforilarea reziduurilor de tirozină ale
13
domeniului citoplasmatic al receptorului şi creează un situs de docare pentru recrutarea câtorva
proteine, în final ducând la activarea STAT (signal transducer and activator of transcription), MAP
(mitogen-activated protein) kinazei şi căii PI3K-AKT. STAT activate dimerizează şi sunt translocate la
nivelul nucleului unde reglează transcripţia după legarea la secvenţe consens specifice în regiunile
promotor ale câtorva gene ţintă. JAK2 este de asemenea implicată în expresia receptorilor EpoR
(erythropoietin receptor) şi MPL (receptorul pentru trombopoietină) pe suprafaţa celulară acţionând ca
stabilizator al proteinei. Aceste semnale complexe sunt autonom activate în absenţa legării citokinei
la receptorul său în cazul mutaţiilor JAK2 sau ale receptorului (cum ar fi mutaţia W515L/K la nivelul
MPL) .
10
Majoritatea citokinelor se pot asocia cu mai mult de o JAK kinază, dar JAK2 este esenţial pentru
citokine hormon-like, cum ar fi hormonul de creştere, prolactina, eritropoietina, trombopoietina şi
familia citokinelor care semnalizează prin intermediul receptorului pentru IL-3 (IL-3, IL-5, şi GM-CSF),
fiind de asemenea important pentru citokine care utilizează receptorul gp130 şi pentru unii interferoni.
JAK2 este JAK kinaza predominantă implicată în proliferarea şi diferenţierea celulelor mieloide .
5;13
Gena JAK2 este mapată la nivelul cromozomului 9p24, fiind codificată de doi produşi de transcripţie,
de 5.3 şi 5 kb, iar proteina este exprimată ubicuitar, ca şi JAK1 şi TYK2, spre deosebire de JAK3 care
este predominant exprimată la nivelul celulelor hematopoietice .
7;13
Mutaţia JAK2V617F este o substituţie a guaninei cu timidina la poziţia 1849 în exonul 14 care rezultă
în substituţia valinei cu fenilalanina la nivelul codonului 617, care se presupune că duce la pierderea
controlului autoinhibitor al domeniului pseudo-kinazic JH2. Introducerea acestei mutaţii la nivelul
liniilor celulare duce la creşterea acestora citokin-independentă şi la hipersensibilitate la citokine,
mimând creşterea in vitro a progenitorilor hematopoietici de la pacienţii cu MPN şi oferind o explicaţie
pentru mecanismul formării coloniilor eritroide endogene în absenţa eritropoietinei, care constituie
marca PV. Mutaţia nu este prezentă în linia germinală, fiind achiziţionată ca o mutaţie somatică în
compartimentul hematopoietic, descoperită la mai mult de 95% din pacienţii cu PV, până la 50%
din cei cu TE şi PMF, 40-50% din cei cu anemie refractară cu sideroblaşti inelari şi trombocitoză
(RARS-T), rari pacienţi cu CML atipică BCR-ABL1(-), CMML (Chronic Myelomonocytic Leukemia),
AML (Acute Myeloid Leukemia) şi chiar la unii pacienţi cu trombocitoză ereditară sau pacienţi normali
hematologic cu tromboză de venă portă 1;3;5;9;10;11 . Nicio altă mutaţie alternativă nu a fost descrisă până
în prezent la acest nivel, alte mutaţii activatoare ale JAK2, incluzând T875N la nivelul domeniului
kinazic, deleţia IREED sau mutaţiile exonului 12, fiind mult mai rare comparativ cu JAK2V617F. Pe
de altă parte, deşi calea de semnalizare JAK2 este constitutiv activată de o varietate de mecanisme
genetice şi epigenetice în neoplaziile umane, incluzând limfomul şi mielomul, alela JAK2V617F este
exclusivă pentru neoplaziile mieloide, sugerând mecanisme distincte care activează JAK2 .
5
138