Page 177 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

cazurilor un eveniment precoce în dezvoltarea şi progresia cancerelor colorectale. Câteva studii au
demonstrat că statusul KRAS este un factor important de prognostic. Astfel, mutaţiile KRAS sunt
asociate cu tumori în stadiu mai avansat, cu un potenţial metastatic crescut şi cu un prognostic scăzut.
Până în prezent au fost comunicate peste 3000 de mutaţii punctiforme KRAS în cancerul colorectal
(www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/). În majoritatea cazurilor anomaliile sunt detectate în
codonii 12 (~82% din toate mutaţiile KRAS) şi 13 (~17%) ai exonului 2; se pare că aceste mutaţii
punctiforme missens au un rol important în progresia cancerului de colon . Mutaţiile cele mai obişnuite
2
sunt următoarele: Gly12Asp, Gly12Ala,Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys şi Gly13Asp .
4
Statusul mutaţiilor KRAS are de asemenea impact şi asupra deciziilor terapeutice la pacienţii cu
cancer colorectal. Luând în considerare importanţa axei EGFR menţionate mai sus, au fost dezvoltate
medicamente care interferă cu domeniile funcţionale ale receptorului; sunt descrise astfel două clase
de antagonişti EGFR: anticorpi monoclonali anti-EGFR, care se leagă de domeniul extracelular EGFR
şi intră în competiţie cu liganzii naturali blocând activarea receptorului, şi molecule mici de inhibitori ai
tirozin kinazei EGFR, care intră în competiţie cu ATP-pentru legarea domeniului catalitic intracelular
al tirozin kinazei (vezi figura 18.1.2.6). La ora actuală au fost aprobate două preparate de anticorpi
monoclonali anti-EGFR în tratmentul cancerului colorectal: Cetuximab (un anticorp monoclonal IgG1
chimeric provenit de la om şi şoarece) şi Panitumumab (un anticorp monoclonal IgG2k uman). A
fost dovedit că ambele preparate reduc riscul de progresie a tumorii şi îmbunătăţesc supravieţuirea
globală, perioada de supravieţuire fără progresie a bolii, precum şi calitatea vieţii la pacienţii cu cancer
colorectal refractar la tratament. Cu toate acestea, studiile au arătat că nu toţi pacienţii răspund la aceşti
agenţi care au drept ţintă moleculară EGFR. Deoarece terapia este costisitoare şi este însoţită de
reacţii adverse este esenţial să se identifice pacienţii care pot beneficia într-adevăr de aceasta 2;4;6 .
Literatura de specialitate furnizează informaţii conform cărora mutaţii în gena KRAS conferă
rezistenţă faţă de anticorpii monoclonali anti-EGFR; mutaţiile sunt asociate cu răspuns slab la terapie
deoarece acestea activează constitutiv calea RAS/MAPK în aval de EGFR, iar terapia anti-EGFR
care împiedică legarea ligandului la EGFR nu îşi poate exercita efectul inhibitor asupra proliferării
celulare. Concluzionând, statusul genei KRAS este un parametru important în selectarea pacienţilor
pentru terapie: pacienţii cu mutaţii nu pot beneficia de terapia anti-EGFR. Pe baza acestor date,
Agenţia Europeană a Medicamentului (EMEA) a aprobat folosirea cetuximabului şi panitumumabului
în tratamentul cancerelor metastatice la pacienţii care au gena KRAS de tip sălbatic(normală) .
2

Mutaţiile KRAS sunt detectate cu ajutorul unor teste moleculare pe probe de ţesut tumoral conservat
în parafină . În general, un bloc de parafină care conţine un material ce provine de la un adenom sau
6
de la un carcinom neinvaziv nu trebuie folosit pentru testarea mutaţiilor KRAS. În cazul în care se
efectuează o biopsie pe cale endoscopică din tumora primară sau dintr-o metastază patologul trebuie
să se asigure că există celule tumorale în materialul prelevat şi să indice blocul sau lamele care
trebuie utilizate în testul molecular.

177