Page 220 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

transmitere autozomal-dominant .
3
Mutaţia N29T, descrisă pentru prima dată de Pfützer et al. în 2002, se asociază cu un fenotip similar
cu cel determinat de mutaţia R122H, caracterizat prin creşterea stabilităţii tripsinei şi autoactivare.
Deoarece autoactivarea crescută a fost asociată cu mutaţiile R122H, N29I şi N29T, iar N29I nu are
nici efect asupra stabilităţii tripsinei, concluzia logică a fost că autoactivarea este mecanismul patogen
comun de declanşare a pancreatitei asociate cu mutaţii PRSS1 .
1;4
Au mai fost descrise şi alte mutaţii PRSS1 a căror semnificaţie rămâne încă neclară: -28 delTCC,
D22G, K23R, P36R, G83E, K92N etc.
În fig.18.1.3.5 se poate observa harta mutaţiilor de la nivelul genei care codifică tripsinogenul cationic
(PRSS1) .
1

Fig.18.1.3.5 Harta lineară a mutaţiilor asociate cu pancreatita ereditară în cadrul structurii primare a
tripsinogenului cationic uman; poziţiile aminoacizilor afectaţi sunt marcate cu asterics; sunt indicate
prin săgeţi poziţiile celor mai frecvente mutaţii (R122H şi N29I); este prezentată o parte din secvenţa
TAP împreună cu mutaţiile întâlnite în această regiune; este subliniat motivul tetra-aspartat înalt
conservat din cadrul moleculei TAP
TAP – peptidul de activare a tripsinogenului
(Adaptare după Hereditary chronic pancreatitis. In Orphanet Journal of Rare Diseases, 2:1, 2007)

Frecvenţa reală a mutaţiilor PRSS1 la pacienţii cu pancreatită idiopatică nu poate fi stabilită cu precizie.
O metaanaliză indică o prevalenţă medie de 1.9%, cu variaţii între 0.2 % şi 10% .
3
Witt şi colaboratorii au descris pentru prima dată o asociaţie între mutaţia genei ce codifică inhibitorul
serin-proteazic Kazal tip 1 (SPINK1) şi pancreatita cronică. SPINK1 este un inhibitor potent al tripsinei
intrapancreatice. La incubarea unor cantităţi echivalente de tripsină şi SPINK1 se constată formarea
unei legături covalente între reziduurile catalitice de serină ale tripsinei şi gruparea carboxil a lizinei
din situsul reactiv al SPINK1. După incubare prelungită, activitatea tripsinei reapare în timp, lucru ce
se explică prin faptul că SPINK1 este degradată de tripsină. Gena SPINK1 este localizată pe braţul
lung al cromozomului 5: 5q32; are o lungime de ~7.5 Kb şi prezintă 4 exoni .
1;4
Mutaţia cea mai frecvent observată la nivelul genei SPINK1 este N34S (o mutaţie missens ce are
la bază substituţia asparaginei cu serina la nivelul codonului 34). Se estimează că 15-40% dintre
pacienţii cu pancreatită idiopatică poartă mutaţia N34S pe una sau ambele alele. N34S se află într-un
dezechilibru de linkaj complet cu alte 4 variante de secvenţe intronice: IVS-37T>C, IVS2+286A>G,

220