Page 243 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

- Clasa 3 cuprinde alelele deficiente ce afectează legarea receptorului la ligand (LDL şi, în
unele cazuri, VLDL).
- Clasa 4 cuprinde alelele deficiente ce afectează internalizarea receptorilor în vezicule
acoperite de clatrină la nivelul hepatocitelor.
- Clasa 5 cuprinde alelele deficiente care împiedică disocierea receptorului de ligand şi astfel
reciclarea receptorului .
2
În hipercolesterolemia familială funcţia receptorilor LDL variază de la absenţă totală la aproximativ
25% din activitatea receptorilor normali.
Circa 70% din LDL circulant este captat de ficat prin intermediul receptorului LDL şi apoi metabolizat.
Capătul amino-terminal al receptorului LDL este situat extracelular şi conţine în situsul de legare 7
domenii repetitive formate din aproximativ 40 aminoacizi (cisteina este abundentă), cu rol în medierea
ataşării lipoproteinelor. Doi liganzi, apolipoproteina B-100 (apoB-100) şi apoE (se găseşte în VLDL,
IDL, HDL şi chilomicroni), se leagă de receptorul LDL şi determină activarea acestuia. Interacţiunea
se realizează în prezenţa calciului şi implică existenţa unor aminoacizi încărcaţi negativ. Domeniul
repetitiv 5 este esenţial pentru legarea apoE, în timp ce regiunile 2-7 sunt necesare pentru ataşarea
unor liganzi mai mari, cum este apoB .
1
Un sindrom aproape imposibil de diferenţiat de forma heterozigotă a hipercolesterolemiei familiale
este determinat de apariţia unor mutaţii la nivelul genei care codifică apolipoproteina B-100. Această
formă – deficienţa ligandului apo-B (FDBL) reprezintă aproximativ 15% din cazurile de HF, se transmite
autozomal dominant şi are o penetranţă de aproape 100% .
5
Apolipoproteina B este componenta principală a chilomicronilor şi a lipoproteinelor cu densitate mică
(LDL). Apare în plasmă sub 2 forme, apo B48 şi apo B100, prima fiind sintetizată exclusiv la nivelul
intestinului, iar a doua de către ficat. Apo B100 este o proteină mare de 550 kDa (4536 aminoacizi)
codificată de o genă situată pe braţul scurt al cromozomului 2 (2p24-p23) şi compusă din 26 exoni.
Trei mutaţii în exonul 26 sunt asociate cu acest tip de hipercolesterolemie. Marea majoritate a cazurilor
este cauzată de mutaţia la nivelul codonului care codifică aminoacidul 3500 (R3500Q), ce determină
substituţia glutaminei cu arginina. Această mutaţie determină apariţia unor modificări conformaţionale
la nivelul domeniului de legare la receptor, iar lipoproteinele cu acest tip de apoB au afinitate scăzută
(doar 10%) pentru receptorii LDL. Deşi numărul şi funcţia receptorilor LDL sunt normale, LDL este
preluat ineficient, fapt ce determină apariţia unor nivele serice crescute de LDL-colesterol. Mutaţia
are o frecvenţă estimată la 1:500 indivizi în Europa. Cea de a doua mutaţie, ce constă în substituţia
argininei cu cisteina în poziţia 3531 (R3531C), a fost diagnosticată la două familii cu origini etnice
diferite. Această mutaţie produce un defect de afinitate la nivelul receptorilor, dar care determină o
scădere cu 30% mai mică decât cea observată la mutaţia din poziţia 3500. O a treia mutaţie, mai puţin
frecventă, ce apare la nivelul aceluiaşi codon constă în substituţia triptofanului cu arginina (R3500W)
şi este mai frecventă în Asia, dar a fost identificată şi în rândul populaţiei scoţiene.
Prevalenţa acestor mutaţii diferă în rândul populaţiei, majoritatea cazurilor găsindu-se în populaţiile
caucaziene. De fapt, cea mai mare incidenţă a acestui defect se află în Europa Centrală şi Elveţia
(1:200 adulţi), iar frecvenţa scade treptat în bazinul mediteranean şi în populaţiile europene nordice.
În Germania, Marea Britanie şi SUA prevalenţa variază între 1:500 şi 1:700 adulţi .
4;5
Manifestările clinice ale acestei forme de hipercolesterolemie asociate cu mutaţii la nivelul genei

243