Page 282 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

18 TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

acumulare de β-amiloid, localizat în special la nivelul terminaţiilor
presinaptice ale neuronilor, formând plăci insolubile şi împiedicând astfel
transmiterea influxului nervos;
- degenerescenţa neurofibrilară ce constă în formarea la nivelul
perikarionilor a unor fascicule dense dispuse ca nişte ghemuri, constituite
în principal dintr-o proteină asociată microtubulilor, numită tau; în boala
Alzheimer, proteinele tau sunt anormale, microtubulii sunt afectaţi, iar
neuronii nu mai pot funcţiona normal;
- degenerescenţă granulo-vacuolară - vacuole ce conţin granule de
natură încă neprecizată, prezente în citoplasma neuronilor, în special în
hipocamp.
Cauza bolii Alzheimer este necunoscută, dar tot mai mulţi cercetători cred că anumiţi factori de risc,
care includ vârsta înaintată, prezenţa alelei e4 a genei APOE, obezitatea, rezistenţa la insulină,
factori vasculari, dislipidemie, hipertensiune arterială şi factori inflamatori declanşează o cascadă
fiziopatologică care conduce la apariţia bolii Alzheimer şi demenţă.
Mutaţii în genele care codifică proteinele: APP (pe cromozomul 21), PSEN1 – presenilina 1
(pe cromozomul 14), PSEN2 – presenilina 2 (pe cromozomul 1) determină fără echivoc, boala
Alzheimer.
Proteina precursoare a β-amiloidului (APP) este o proteină transmembranară de tip I, ce joacă un rol
central în patogeneza bolii. Clivarea secvenţială a APP de către β şi γ-secretază generează β-amiloidul
(Aβ), care se depozitează în creierul pacienţilor afectaţi sub formă de plăci senile şi reprezintă unul
din principalele semne patologice. γ-secretaza este un complex proteolitic care scindează domeniul
transmembranar al APP până când acesta este suficient de redus pentru a permite eliberarea de Aβ din
membrană. Peptidele generate de clivajul γ-secretazei diferă prin capătul carboxi-terminal. Produsul
majoritar este Aβ40, în timp ce Aβ38 şi Aβ42 reprezintă categoriile minore. Aβ42, peptid neurotoxic şi
predispus la agregare, este considerat a fi agentul cauzal al iniţierii cascadei de evenimente patogene,
care determină moarte neuronală, alterarea sinapselor, formarea de ghemuri neurofibrilare şi plăci
senile şi, în cele din urmă, neurodegenerescenţă şi demenţă. Creşterea producţiei de Aβ42 stă la
baza mutaţiilor asociate cu BA familială care se manifestă cu debut precoce. Majoritatea mutaţiilor din
formele familiale au fost găsite în PSEN1, ce codifică subunitatea catalitică a γ-secretazei (presenilina
1), în timp ce doar câteva mutaţii au fost găsite în PSEN2. Puţine forme familiale au fost asociate cu
mutaţii la nivelul genei APP şi determină o creştere a producţiei de Aβ42.
În general, toate persoanele cu sindrom Down dezvoltă semne distinctive neuropatologice de BA
după vârsta de 40 ani, iar 50% prezintă şi semne clinice de declin cognitiv. Asocierea dintre BA şi
sindrom Down se datorează supraexpresiei genei APP de pe cromozomul 21, ce codifică proteina
precursoare a amiloidului (APP). Acumularea de β-amiloid începe în cazul acestor pacienţi în prima
decadă de viaţă. Există 2 studii care nu au găsit nici o asociere între prezenţa genei APOE şi vârsta de
debut a demenţei la persoanele cu sindromul Down, dar există şi studii care asociază vârsta debutului
demenţei cu polimorfismul genei APP.
Schupf et al. au constatat un risc crescut inexplicabil de BA la mamele care au născut copii cu sindrom
Down înainte de vârsta de 35 ani.

282