Page 295 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE 18
AL LABORATOARELOR SYNEVO TESTE DE BIOLOGIE MOLECULARĂ

HTT (HD) este singura genă asociată cu boala Huntington; unica mutaţie descrisă constă în
expansiunea repetiţiilor trinucleotidului CAG; Nancy Wexler, având experienţa bolii în propria familie,
a descoperit în 1983 localizarea genei HD pe braţul scurt al cromozomului 4 (4p16.3).
Gena HTT (numită şi IT15) are o lungime de aproximativ 200 kb, cu 67 exoni şi o regiune codantă de
10366 bp. La nivelul primului exon se găsesc în alelele normale 8-26 triplete CAG, în timp ce la indivizii
afectaţi de coreea Huntington numărul repetiţiilor depăşeşte 36 (numărul maxim cunoscut până acum fiind
de 250), ceea ce duce la o „alunecare” a ADN-polimerazei în timpul replicării . Coreea Huntington juvenilă
3;5
se manifestă atunci când numărul de repetiţii depăşeşte 60. În cazul în care defectul este transmis de la
tată, numărul tripletelor este mai mare decât în cazul transmiterii de la mamă (datorită fenomenului de
amprentare). Sunt descrise 2 tipuri de alelele cauzatoare de boală:
• cu penetranţă completă (sunt asociate întotdeauna cu boala), care prezintă > 40 triplete CAG;
• cu penetranţă redusă, caracterizate prin 36-39 repetiţii CAG, care conferă un risc crescut de boală
Huntington, dar nu toţi purtătorii devin simptomatici.
Alături de alele cauzatoare de boală mai există şi alele intermediare (alele „mutabile”), cu 27-35 repetiţii
CAG, care nu se asociază cu riscul de a dezvolta simptome de boală, dar care datorită instabilităţii
şirului repetitiv CAG, transmis de la o generaţie la alta, sunt predispuse la expansiune şi pot induce
un risc crescut de a da naştere unui copil cu alelă cauzatoare de boală. Aceşti copii sunt consideraţi
ca având o mutaţie “de novo” .
6
Gena HTT codifică o proteină – huntingtina; există numeroase polimorfisme ale genei care conduc
la un număr variat de reziduuri de glutamină (aminoacid codificat de tripletul CAG) ce sunt aliniate
monoton la capătul aminoterminal al proteinei. Pe de altă parte, din gena mutantă rezultă un număr
mai mare de reziduuri de glutamină în comparaţie cu gena normală (vezi figura 18.1.5.4), cauza fiind
probabil o mutaţie de tip „gain of function”; aceasta înseamnă că proteina sintetizată este funcţională,
dar are însă în plus efecte „toxice” datorită unei alterări a proprietăţilor structurale şi biochimice . Date
1;6
recente sugerează că interferarea lanţului poliglutamic alungit cu transcripţia CBP (CREB binding
protein), un mediator esenţial al semnalelor de supravieţuire în neuronii maturi, ar constitui o “funcţie”
dobândită genetic . 2

n
a
o
a
l
r
m
e
P Proteina normală ă
r
i
o
n
t
Fig. 18.1.5.4 Gena HTT normală şi mutantă
împreună cu proteinele asociate
8
a
en
G Gena cu 8-26 triplete t e
u
c
-
i
r
p
l
e

t
2
6
e
t
i
t
i
p
r repetitive v e (Adaptare după publications.nigms.nih.
e
l
e
p
e
p
e
T Triplete repetitive e
e
r
r
t
t
i
i
i
v
t
u
Ge
m
Gena mutantă t ă govfindingssept08imageshunt_gene_big.
t
n
a
n
a
e
3
6
t
u
p

l
cu peste 36 triplete t e
c
e
t
s

r
p
i
e
p
e
r repetitive e jpg)
e
t
i
v
i
t
Prot e i n a anormal ă
Proteina anormală
Huntingtina suferă modificări posttranslaţionale care constau în clivarea acesteia în aval de lanţul
poliglutamic (de către enzimele denumite caspaze); fragmentul aminoterminal rezultat este citotoxic şi
295