Page 436 - Ghidul Serviciilor Medicale Synevo, Ediția 2, Volum 3

19 ANALIZĂ CROMOZOMIALĂ GHIDUL SERVICIILOR MEDICALE
AL LABORATOARELOR SYNEVO

mediază efectele ligandului - acidul retinoic - asupra celulei. Punctul de rupere este situat invariabil
în intronul 2, obţinându-se porţiunea C-terminală a produsului de fuziune, care include domeniile de
legare a ADN-ului şi a ligandului, precum şi domeniile de dimerizare şi represie ale genei RARα.
La nivelul genei PML există 3 puncte de majore de ruptură, cel mai cunoscut produs de fuziune
fiind PML(L)-RARα care include primii 6 exoni ai genei PML ce codifică 554 aminoacizi. Mecanismul
răspunsului APL la ATRA a fost precizat prin studierea unei alte translocaţii t(11;17)(q23;q21), rar
întâlnită la pacienţii cu APL.
Translocaţia t(8;21)(q22;q22) apare la aproximativ 15% dintre pacientii cu AML. Rezultatul translocaţiei
la nivel molecular este fuziunea porţiunii 5’ a genei ETO cu gena RUNX1 (AML1). Rolul esenţial al
RUNX1 în hematopoieză se datorează funcţiei sale de activator al transcripiţiei. Produsul de fuziune
este asociat cu pierderea alelei ETO nontranslocate, ceea ce duce la absenţa genei funcţionale în
celulele leucemice. Proteina de fuziune se leagă de acelaşi situs de legare a ADN-ului ca şi RUNX1
şi poate să heterodimerizeze cu CBFβ (core binding factor). Astfel, proteina RUNX1-ETO acţionează
ca un inhibitor dominant negativ al tipului sălbatic RUNX1 .
9;10
Inversiunea 16 sau t(16,16), prezentă în aproximativ 8% din cazurile AML, implică gena CBFβ şi este
asociată cu un subtip morfologic distinct de AML, M4Eo (o formă de leucemie mielomonocitară cu
eozinofile anormale care au atât granulaţii violet-închis cât şi portocalii). Această anomalie citogenetică
în care gena CBFβ este alăturată genei MYH11 (gena lanţului greu al miozinei muşchiului neted)
determină fuziunea primilor 165 aminoacizi ai CBFβ cu regiunea C-terminală coiled-coil a SMMHC
(smooth muscle myosin heavy chain protein). O regiune C-terminală a regiunii SMMHC este necesară
pentru activitatea CBFβ/SMMHC de represor al transcripţiei. Astfel, CBFβ/SMMHC care nu poate lega
singur ADN-ul va interacţiona cu RUNX1 pentru a forma un complex represor al transcripţiei .
7;10
APL cu t(15;17) şi AML cu anomalii CBFβ - t(8;21) şi inv(16) - reprezintă grupuri citogenetice cu
evoluţie favorabilă. AML cu anomalii CBFβ prezintă o rată crescută de remisiune completă şi de
supravieţuire, mai ales când se utilizează protocoale terapeutice cu doze mari de citarabină. Cu toate
acestea prognosticul acestor pacienţi se poate modifica dacă la citogenetica favorabilă se adaugă un
anumit marker de suprafaţă sau o anomalie moleculară. De exemplu, dacă t(18,21) survine la pacienţi
vârstnici sau atunci când celulele cu translocaţie exprimă molecula CD56 sau prezintă mutaţii c-KIT
prognosticul este infaust. Tratamentul standard al pacienţilor AML cu citogenetică favorabilă constă
în chimioterapie postremisiune.
Grupurile nefavorabile citogenetic includ formele AML cu del(5q)/-5q, -7/del(7q) şi/sau cariotip-uri
complexe (definite prin prezenţa a mai mult de 3 sau mai mult de 5 anomalii diferite) sau cu inv(3)/
t(3;3), t(6;9) sau t(9;22). Există o variabilitate în comunicarea altor cariotipuri asociate cu evoluţie
nefavorabilă între grupurile de studiu. Printre acestea se numără: anomaliile 9q, 11q, 12p, 17p, 20q, +8
şi +21. Anomaliile 11q23 prezintă un impact negativ asupra ratei de supravieţuire, cu excepţia t(9;11).
Tratamentul standard al pacienţilor AML cu citogenetică nefavorabilă este transplantul alogenic de
măduvă osoasă, atunci când acesta este disponibil, sau terapiile experimentale.
Grupul citogenetic cu risc intermediar este definit ca grupul AML cu cariotip normal sau cu anomalii
citogenetice neîncadrate ca fiind favorabile sau nefavorabile. Pacienţii cu cariotip normal reprezintă un
grup heterogen care poate fi în continuare divizat în categorii pe baza testelor moleculare .
9

436